NMN (nikotinamid-mononukleotid) - NutraHacker Tudományos Vita

Mitokondriális diszfunkció és terápiás perspektívák a szív- és érrendszeri betegségekben

Magas a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) okozta halálozási arányok világszerte felkeltették a figyelmet. Beszámoltak arról, hogy a mitokondriális diszfunkció a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisét befolyásoló egyik legfontosabb mechanizmus. A mitokondriális DNS (mtDNS) mutációk károsodhatnak az oxidatív foszforilációban (OXPHOS), rendellenes légzési láncokban és ATP-termelésben. A diszfunkcionális mitokondriumokban az elektrontranszport lánc (ETC) szétcsatolódik és az energiaellátás csökken, miközben a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése megnő. Itt megvitattuk és elemeztük az mtDNS mutációk, a károsodott mitofágia, a csökkent OXPHOS, az emelkedett ROS és a CVD-k közötti kapcsolatot a mitokondriális diszfunkció szempontjából. Továbbá feltártuk a CVD-k jelenlegi lehetséges terápiás stratégiáit az mtDNS mutációk kiküszöbölésével (pl. mtDNS szerkesztés és mitokondriális helyettesítés), a mitofágia fokozásával, az OXPHOS kapacitás javításával (pl. NAD+ kiegészítéssel, nikotinamid-riboziddal (NR), nikotinamid-mononukleotiddal (NMN) és nano-gyógyszer-bejuttatás), valamint a ROS csökkentésére (pl. Koenzim Q10 és más antioxidánsok kiegészítése), valamint ezek előnyeit és korlátait boncolgatták. Valójában egyes terápiás stratégiák még mindig messze vannak a biztonságos és hatékony klinikai kezeléstől. Bár a szív- és érrendszeri betegségek hatékony és biztonságos terápiás stratégiáinak kidolgozása továbbra is kihívást jelent, mitokondriális szemszögből kiindulva fényes kilátások vannak.

A NAD+ anabolizmus jelentősége az anyagcsere-, szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségekben

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) öregedésben betöltött szerepe kritikus tényezővé vált a krónikus betegségek széles körével való összefüggések megértésében. A NAD+, a központi redox kofaktor és számos metabolikus enzim szubsztrátjának kimerülését számos jelentős, életkorral összefüggő betegségben kimutatták. Az életkorral összefüggő NAD+ csökkenés mögött meghúzódó mechanizmusok azonban továbbra is kevéssé ismertek. A korlátozott bizonyíték ellenére a NAD+ szint növelését célzó kiegészítők egyre népszerűbbek. Ez az áttekintés újszerű betekintést nyújt a NAD+ prekurzorok, nevezetesen a nikotinamid (NAM), a nikotinsav (NA), a nikotinamid-ribozid (NR) és a nikotinamid-mononukleotid (NMN) klinikai hasznosságára és előnyeire vonatkozóan a NAD+ csökkenésének mérséklésében és az életkorral összefüggő fenotípusos jellemzésben. rendellenességek, beleértve az anyagcsere-, szív- és érrendszeri és neurodegeneratív betegségeket. Noha várható, hogy a NAD+ prekurzorok jótékony védő szerepet játszhatnak számos körülmény között, eltérő a NAD+ anabolizmust elősegítő képességük, eltérő káros hatásokkal. Meg kell fontolni a NAD+ szerepének gondos értékelését, akár barát, akár ellenség az öregedésben.

NMN enyhíti a sugárzás által kiváltott bélfibrózist a bél mikrobiota modulálásával

Cél: A sugárzás által kiváltott bélfibrózisnak, amely a hasi és kismedencei sugárkezelést követően hosszú ideig túlélők gyakori szövődménye, jelenleg nincs hatékony klinikai gyógyszere. A nikotinamid-mononukleotidról (NMN) beszámoltak arról, hogy számos, életkorral összefüggő betegséget enyhít, és képes szabályozni a bélmikrobiótát. A jelenlegi tanulmány a bélmikrobióta szerepére összpontosít a krónikus sugárzás által kiváltott bélfibrózisban, és azt vizsgálja, hogy az NMN védő szerepet játszik-e a sugárzás által kiváltott bélfibrózisban, valamint az NMN hatását a bélmikrobióta sugárzás által kiváltott dysbiosisára. Anyagok és metódusok: A C57BL/6J egerek 15 Gy hasi besugárzást és NMN (300 mg/kg/nap) kiegészítést kaptak ivóvízben. Az ürüléket 4 és 8 hónappal a besugárzás után összegyűjtöttük, és 16S rRNS szekvenálást végeztünk a bél mikrobiota kimutatására. A vastagbélszöveteket 12 hónappal a besugárzás után izoláltuk NMN-kiegészítéssel vagy anélkül szövettani elemzés céljából. Eredmények: Megállapítottuk, hogy a besugárzás bélfibrózist okozott, és megváltoztatta a bélmikrobióta β diverzitását és összetételét, míg a bélmikrobiótát a besugárzás utáni idő és az egerek életkora befolyásolta. A hosszú távú NMN-kiegészítés enyhítette a bélfibrózist, és átalakította az ionizáló sugárzás (IR) által szabályozott bélmikrobióta összetételét és működését. Ezenkívül az Akkermansia muciniphila, egy ígéretes probiotikum, és az anyagcserével kapcsolatos útvonalak, mint például más másodlagos metabolitok bioszintézise és aminosav-metabolizmus, nagyobb mennyiségben fordult elő NMN-kezelés után besugárzott egerekben. Következtetés: Az IR hosszú távú hatással van a bél mikrobiotára, és az NMN-kiegészítés enyhítheti a sugárzás által kiváltott bélfibrózist azáltal, hogy átalakítja a bélmikrobióta összetételét és szabályozza az anyagcserétc a mikroorganizmus funkciója.

NMN fenntartja a bél homeosztázist a bél mikrobiota szabályozásával

A tanulmány célja a hosszú távú nikotinamid-mononukleotid (NMN) kezelésnek a bél mikrobiota diverzitásának és összetételének moduláló hatásainak, valamint a bélgát funkcióval való összefüggésének meghatározása volt. Ebben a vizsgálatban a C57BL/6J egereket különböző koncentrációjú NMN-nel etették, és az ürüléküket összegyűjtötték a 16S rDNS és a nem célzott metabolitok kimutatása céljából, hogy feltárják az NMN hatását a bél mikrobiotára és metabolitjaira. Az eredmények azt mutatták, hogy az NMN növelte a vajsavat termelő baktériumok (Ruminococcae_UCG-014 és Prevotellaceae_NK3B31_group) és más probiotikumok (Akkermansia muciniphila) abundanciáját, míg számos káros baktérium (Bilophila és Oscillibacter) abundanciája csökkent NMN kezelés után. Eközben a G1 csoport székletében az epesawal rokon metabolitok szintje (0,1 mg/ml) szignifikánsan megemelkedett a kontrollcsoporthoz képest, beleértve a kólsavat, taurodezoxikólsavat, taurokólsavat, glikokólsavat és tauro-β-murikolsavat. sav. Ezenkívül a hosszú távú NMN-kezelés befolyásolta a bélnyálkahártya permeabilitását. Növekedett a serlegsejtek száma és a nyálkavastagság, valamint a szoros junkciós fehérje expressziója. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az NMN csökkentette a bélnyálkahártya permeabilitását, és védő hatást fejt ki a bélrendszerre. Ez a tanulmány megalapozza az NMN klinikai kutatásban való hasznosságát.

Gulladásos bélbetegség kezelése: Az NMN lehetséges hatása a bélgátra és a bélmikrobiótára

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) fiziológiai hatásokat fejt ki emlősökben azáltal, hogy nikotinamid-adenin-dinukleotiddá (NAD+) alakul át. Ebben a tanulmányban a vastagbélgyulladás kísérleti modelljeit állítottuk fel úgy, hogy C57BL/6J egerek ivóvizét dextrán-nátrium-szulfáttal (DSS) kevertük, majd azonos koncentrációjú NMN-nel vagy egyidejűleg etettük őket. Az NMN kezelést követően a gyulladt belek morfológiájának javulását, a vastagbél enyhén helyreállított hosszát, a barrier funkció javulását és a proinflammatorikus faktorok expressziójának csökkenését figyeltük meg a szérumban. Szintén jelentős változásokat találtak IBD egerekben a bélflóra összetételében és mennyiségében. A jótékony baktériumnak tekintett Firmicutes, Verrucomicrobia, Akkermansia és Lactobacillus abundanciája nőtt, míg a Bacteroidetes és Muribaculaceae besorolhatatlanul csökkent. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy az NMN javíthatja a bélgyulladást, csökkentheti a bélnyálkahártya permeabilitását és javíthatja a bélflóra diszbiózisát IBD-ben.

Az NMN a SIRT6 és SIRT7 szabályozásával enyhítette a sugárzás által okozott károsodást NRF2-hiányos sejtekben és egerekben

A rák kockázata gyakran növekszik az öregedéssel, és a sugárterápia a kezelés elengedhetetlen része. Ami a hasi és kismedencei rákot illeti, a sugárterápia mindig elkerülhetetlenül károsítja a beleket a közvetlen DNS-károsodás vagy a reaktív oxigénfajták (ROS) túlterhelése révén. A nukleáris faktor eritroid 2-vel kapcsolatos 2. faktort (NRF2) kulcsfontosságú védőfaktorként azonosították az ionizáló sugárzás által kiváltott károsodásokkal szemben, mivel elősegíti a DNS-károsodás helyreállítását és az antioxidáns modulációt. Az NRF2 szintje azonban mindig csökken az öregedéssel. Itt kimutattuk, hogy az NRF2-hiány súlyosbította a sejtes DNS-károsodást és a bélrendszeri patológiás elváltozást. A SIRT6 vagy SIRT7 túlzott expressziója javíthatja a sejtproliferációt és megvédheti a sugárkárosodástól az NRF2 knock-out (KO) sejtekben az oxidatív stressz és a DNS-károsodás javításának modulálásával. Következetesen a sirtuinok agonistája, a nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítése növelte a SIRT6 és SIRT7 szintjét az NRF2 KO sejtekben, ezzel együtt csökkent a sejtes ROS szint és javult a DNS károsodás. Az NMN in vivo hosszan tartó orális adagolása csökkentette a jejunum sugárzás által kiváltott sérülését, növelte a bélrendszeri őssejtek számát, és elősegítette a bélproliferáció képességét NRF2-/- egerekben. Eredményeink együttesen azt mutatták, hogy a SIRT6 és a SIRT7 részt vett a ROS felderítésében és a DNS-károsodás kijavításában, és az NMN ígéretes jelölt lehet a sugárkárosodás megelőzésében, ha az NRF2 hiányzik.

A β-nikotinamid-mononukleotid orális adagolásának biztonsági értékelése egészséges felnőtt férfiaknál és nőknél

A nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD+) intracelluláris szintjének csökkenése, amely a metabolikus aktivitáshoz nélkülözhetetlen koenzim, különböző életkorral összefüggő betegségeket és anyagcsere-rendellenességeket okoz. Mind az in vivo, mind az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos NAD+ szintek növelése a sejtben vagy szövetben a nikotinamid-mononukleotid (NMN), a NAD+ prekurzora kiegészítésével enyhíti az életkorral összefüggő betegségeket és anyagcserezavarokat. Az elmúlt években számos klinikai vizsgálatot végeztek az NMN humán hatékonyságának tisztázására. Az NMN-nel végzett korábbi klinikai vizsgálatok azonban nem számoltak be a napi ≥ 1000 mg/lövés ismételt orális adagolás biztonságosságáról egészséges felnőtt férfiaknál és nőknél, és az NMN biztonságosságára vonatkozó humán klinikai vizsgálatok korlátozottak. Ezért egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatot végeztünk, hogy értékeljük 1250 mg β-NMN biztonságosságát naponta egyszer szájon át legfeljebb 4 héten keresztül 31 egészséges, 20-65 év közötti férfin és nőn. évek. A β-NMN orális adagolása nem eredményezett a fiziológiás eltéréseket meghaladó változásokat több klinikai vizsgálatban, beleértve az antropometriai, hematológiai, biokémiai, vizelet- és testösszetétel-elemzéseket. Ezenkívül a vizsgálati időszak alatt nem figyeltek meg súlyos nemkívánatos eseményeket. Eredményeink azt mutatják, hogy a β-NMN biztonságos és jól tolerálható egészséges felnőtt férfiaknál és nőknél napi egyszeri 1250 mg-os orális adagban legfeljebb 4 hétig. Próbaregisztráció Clinicaltrials.gov Azonosító: UMIN000043084. Regisztrálva: 2021.01.21. https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000049188 .

A nikotinamid-mononukleotid orális adagolása biztonságos és hatékonyan növeli a vér nikotinamid-adenin-dinukleotidszintjét egészséges egyénekben

A nikotinamid-mononukleotid (NNM) egy orálisan biológiailag hozzáférhető NAD+ prekurzor, amely jótékony hatást mutatott az öregedés és az öregedéssel összefüggő betegségek ellen állatmodellekben. Az NMN végül NAD+-ra, egy redox kofaktorrá alakul, amely számos metabolikus enzimet közvetít. A NAD+ a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) és a sirtuinok szubsztrátjaként is szolgál, és szabályozza a különféle biológiai folyamatokat, például az anyagcserét, a DNS-javítást, a génexpressziót és a stresszválaszokat. Korábbi egérmodellek kimutatták, hogy az NMN beadása növelheti a NAD+-szintet különböző szervekben, és enyhítheti az öregedéssel összefüggő betegségeket, mint például az elhízás, a cukorbetegség, a szívelégtelenség, a stroke, a veseelégtelenség és az Alzheimer-kór a NAD+ által közvetített útvonalakon keresztül. Az emberre gyakorolt hatásáról azonban még mindig kevés bizonyíték áll rendelkezésre. Ebben a vizsgálatban placebo-kontrollos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatot végeztünk, hogy megvizsgáljuk az orálisan beadott NMN biztonságosságát és a NAD+-szint növelésében való hatékonyságát harminc egészséges alanyban. Az egészséges önkéntesek 250 mg/nap NMN-t (n = 15) vagy placebót (n = 15) kaptak 12 héten keresztül, és ebben az időszakban fiziológiai és laboratóriumi vizsgálatokat végeztek. Ezenkívül megvizsgáltuk a NAD+-t és rokon metabolitjait a teljes vérben. Az NMN 12 hetes orális kiegészítése nem okozott eltérést a fiziológiai és laboratóriumi vizsgálatokbans, és nem figyeltek meg nyilvánvaló káros hatásokat. A teljes vér NAD+ szintje szignifikánsan megemelkedett az NMN beadása után. Megfigyeltük a nikotinsav-mononukleotid (NAMN) szintjének szignifikáns emelkedését is, de az NMN-ben nem. Azt is megállapítottuk, hogy a NAD+ megnövekedett mennyisége erősen korrelált az NMN beadása előtti pulzusszámmal. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az NMN orális adagolása biztonságos és praktikus stratégia a NAD+ szint növelésére emberekben. Klinikai vizsgálat regisztrációja: JRCT [https://jrct.niph.go.jp/], azonosító: [jRCTs041200034].

Nikotinamid-mononukleotid: Ígéretes molekula különféle betegségek kezelésére a NAD+ metabolizmusának megcélzásával

A NAD+ egy koenzim, amely számos biokémiai reakcióban vesz részt, és a különféle biológiai folyamatok hálózati csomópontja. Az emlőssejtekben a NAD+ szintetizálódik, túlnyomórészt NMN-en keresztül, hogy a fiziológiai folyamatokban részt vevő NADáz által pótolja a fogyasztást, beleértve a DNS-javítást, az anyagcserét és a sejthalált. Ennek megfelelően számos betegségben megfigyelhető aberráns NAD+ metabolizmus. Ebben az áttekintésben megvitatjuk, hogyan tartható fenn a NAD+ homeosztázis egészséges állapotban, és számos életkorral összefüggő patológiás példát mutatunk be a NAD+ egyensúlyhiányhoz kapcsolódóan. A sirtuin családot, amelynek funkciói NAD-függőek, szintén áttekintjük. Az NMN beadása meglepő módon igazolta a patológiás állapotok javulását néhány korral összefüggő betegség egérmodellben. További klinikai vizsgálatok indultak az NMN biztonságosságának és előnyeinek vizsgálatára. A NAD+ termelési és fogyasztási útvonalai, beleértve az NMN-t is, elengedhetetlenek az életkorral összefüggő kóros folyamatok, például a cukorbetegség, az ischaemia-reperfúziós sérülés, a szívelégtelenség, az Alzheimer-kór és a retina degeneráció pontosabb megértéséhez és kezeléséhez.

Nikotinamid-mononukleotid: Egy potenciális molekula változatos terápiás alkalmazásainak feltárása

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) egy olyan nukleotid, amely leginkább a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) bioszintézisének köztitermékeként játszott szerepéről ismert. Bár az NMN bioszintetikus útja eukarióta és prokarióta között változik, az eukarióta ember esetében két útvonalat követnek főként: az egyik a nikotinamidot használó mentési útvonalon, míg a másik a nikotinamid-ribozid foszforilációját követi. A megfelelő transzporter hiánya miatt az NMN nikotinamid-ribozid formájában jut be az emlős sejtbe, majd NMN-vé és NAD+-tá alakul. Ez a molekula számos jótékony farmakológiai aktivitást mutatott preklinikai vizsgálatokban, amelyek potenciális terápiás alkalmazására utalnak. Leginkább a NAD+ bioszintézisben való részvétele által közvetített farmakológiai aktivitások közé tartozik a sejtbiokémiai funkciókban, a szívvédelemben, a cukorbetegségben, az Alzheimer-kórban és az elhízással kapcsolatos szövődményekben betöltött szerepe. Ennek a kémiai résznek az öregedésgátló hatásának közelmúltbeli úttörő felfedezése értékes esszenciát adott a molekulával kapcsolatos kutatásokhoz. Ez az áttekintés az NMN emlős- és prokarióta sejtekben történő bioszintézisére és a felszívódási mechanizmusra, valamint az egérmodellben jelentett farmakológiai aktivitásokra összpontosít.

Az endoteliális diszfunkció visszafordítása nikotinamid-mononukleotid által nikotinamid-riboziddá való extracelluláris átalakítás révén

Háttér: A nikotinamid-mononukleotid (NMN) és a nikotinamid-ribozid (NR) hatékony szubsztrátjai a NAD-szintézisnek, amelyek érvédő szerként működhetnek. Itt jellemezzük az NMN és NR hatását az endothel gyulladásra és diszfunkcióra, és teszteljük a CD73 szerepét ezekben a hatásokban. Anyagok és metódusok: Az NMN és NR hatását az IL1β- vagy TNFα-indukálta endothel gyulladásra (ICAM1 és vWF expresszió), az intracelluláris NAD koncentrációra és a NAD-hez kapcsolódó enzimexpresszióra (NAMPT, CD38, CD73) vizsgáltuk HAEC-ekben. Az NMN és NR hatását az angiotenzin II által kiváltott endothel-dependens értágulati károsodásra egér aortagyűrűin elemezték. A CD73 szerepét az NMN és NR hatásokban CD73 inhibitor-AOPCP vagy CD73-/- egerekkel teszteltük. Eredmények: 24 órás inkubáció NMN-nel és NR-rel gyulladásgátló hatást váltott ki az IL1β vagy TNFα által stimulált HAEC-ben, amit az ICAM1 és a vWF expresszió csökkenése bizonyít. Az exogén NMN, de nem az NR hatásait megszüntettük AOPCP jelenlétében, amely hatékonyan gátolta az NMN extracelluláris endoteliális átalakulását NR-vé, anélkül, hogy szignifikánsan befolyásolta volna az NMN NA-vá történő metabolizmusát. Meglepő módon az intracelluláris NAD-koncentráció megnőtt az IL1β vagy TNFα által stimulált HAEC-ben, és ez a hatás a NAMPT és a CD73 növekedésével függött össze, míg a CD38 expresszió változása kevésbé volt kifejezett. Az NMN és NR tovább növelte a NAD-t az IL1β-stimulált HAEC-ekben, az AOPCP pedig csökkentette az NMN-indukált NAD-növekedést anélkül, hogy az NR-indukálta válaszreakciót befolyásolta volna. Az angiotenzin II-vel 24 órán keresztül stimulált ex vivo aortagyűrűkben az acetilkolin által kiváltott NO-dependens vazorelaxáció károsodott. Az NMN és az NR egyaránt megakadályozta az Ang II által kiváltott endothel diszfunkciót az aortában. A CD73-/- egerekből vett aortagyűrűkben az NMN hatás elveszett, míg az NR hatás megmaradt. Következtetés: Az NMN és az NR modulálja az intracelluláris NAD-tartalmat az endotéliumban, gátolja az endoteliális gyulladást és javítja a NO-függő funkciót CD73-függő és független útvonalakon. Az NMN extracelluláris konverziója NR-vé az endothel sejtek luminális felszínén lokalizált CD73 által fontos vazoprotektív mechanizmusok az intracelluláris NAD fenntartásához.

A nikotinamid-mononukleotid hosszú távú beadása csökkenti az életkorral összefüggő fiziológiai hanyatlást egerekben

A NAD+ elérhetősége az életkorral és bizonyos betegségek esetén csökken. A nikotinamid-mononukleotidról (NMN), egy kulcsfontosságú NAD+ intermedierről kimutatták, hogy fokozza a NAD+ bioszintézist, és javítja a különféle patológiákat egérbetegség modellekben. Ebben a vizsgálatban 12 hónapig tartó NMN beadást végeztünk a szokásos evéssel táplált vad típusú C57BL/6N egereknek normál öregedésük során. Az orálisan beadott NMN-t gyorsan felhasználták NAD+ szintézisére a szövetekben. Figyelemre méltó, hogy az NMN hatékonyan enyhíti az életkorral összefüggő fiziológiai hanyatlást egerekben. Nyilvánvaló toxicitás vagy káros hatás nélkül az NMN elnyomta az életkorral összefüggő testtömeg-gyarapodást, fokozta az energia-anyagcserét, elősegítette a fizikai aktivitást, javította az inzulinérzékenységet és a plazma lipidprofilját, valamint javította a szemműködést és egyéb patofiziológiákat. Ezekkel a fenotípusokkal összhangban az NMN megakadályozta az életkorral összefüggő génexpressziós változásokat a kulcsfontosságú metabolikus szervekben, és fokozta a mitokondriális oxidatív metabolizmust és a mitonukleáris fehérje egyensúlyhiányát a vázizomzatban. Az NMN ezen hatásai rávilágítanak a NAD+ intermedierek megelőző és terápiás potenciáljára, mint hatékony öregedésgátló beavatkozásra emberekben.

A nikotinamid-mononukleotid védelmet nyújt a β-amiloid oligomerek által kiváltott kognitív károsodás és az idegsejtek halála ellen

Az amiloid-β (Aβ) oligomereket az Alzheimer-kór (AD) elsődleges neurotoxikus ágenseként ismerik el. A károsodott agyi energia-anyagcsere és az oxidatív stressz szerepet játszik az AD kognitív hanyatlásában. A nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD(+)), a mitokondriális elektrontranszport lánc redox aktivitásában részt vevő koenzimet az élettartam-meghosszabbító hatások kulcsfontosságú szabályozójaként azonosították, és a NAD(+) expresszió aktiválását összefüggésbe hozták az Aβ toxicitás csökkenése AD-ben. A NAD(+) egyik legfontosabb prekurzora a nikotinamid-mononukleotid (NMN), amely a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz reakció terméke. Annak megállapítására, hogy az agyi energia-anyagcsere javítása megelőzi-e a betegség előrehaladását AD-ben, a NAD(+) prekurzor NMN hatását az Aβ oligomer által kiváltott neuronhalálra és a kognitív károsodásra tanulmányozták organotipikus hippocampalis szeletkultúrákban (OHC) és patkánymodellben. HIRDETÉS. Intracerebroventricularis Aβ oligomer infúziós AD modell patkányok kezelése NMN-nel (500 mg/kg, intraperitoneálisan) a kognitív funkciók tartós javulását mutatta ki a Morris vízi labirintus alapján. Az OHC-kben az Aβ oligomerrel kezelt táptalaj NMN-nel gyengítette a neuronális sejthalált. Az NMN kezelés szignifikánsan megakadályozta az LTP Aβ oligomer által kiváltott gátlását is. Ezenkívül az NMN helyreállította a NAD(+) és az ATP szintjét, megszüntette a reaktív oxigénfajták (ROS) felhalmozódását az Aβ oligomerrel kezelt hippocampális szeletekben. Mindezeket a védőhatásokat megfordította a 3-acetil-piridin, amely inaktív NAD(+)-t termel. A jelen tanulmány azt jelzi, hogy az NMN helyreállíthatja a kogníciót AD modell patkányokban. Az NMN jótékony hatását a neuronok túlélésének javítása, az energia-anyagcsere javítása és a ROS felhalmozódás csökkentése jelenti. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NMN ígéretes terápiás gyógyszerré válhat az AD számára.

A nikotinamid-mononukleotid beadása megakadályozza a cukorbetegség által kiváltott kísérleti kognitív károsodást és a hippocampalis neuronok elvesztését

A cukorbetegség hajlamosít a kognitív hanyatlásra, ami demenciához vezet, és az agy NAD+ szintjének csökkenésével jár. Ez intenzív érdeklődést váltott ki a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) szintjének növelése iránt a demencia megelőzése érdekében. Megvizsgáltuk, hogy a NAD+ prekurzora, a nikotinamid-mononukleotid (NMN) beadásával megelőzhető-e a cukorbetegség által kiváltott memóriazavar. A cukorbetegséget Sprague-Dawley patkányokban streptozotocin (STZ) adásával váltották ki. 3 hónapos cukorbetegség után a hippokampusz NAD+ szintje csökkent (p = 0,011). A hippocampus in vivo lokalizált, nagy felbontású proton mágneses rezonancia spektroszkópiája (MRS) a glükóz (p < 0,001), a glutamát (p < 0,001), a gamma-aminovajsav (p = 0,018), a mioinozit (p = 0,018) szintjének növekedését mutatta. p = 0,018), valamint taurin (p < 0,001) és csökkent N-acetil-aszpartát (p = 0,002) és glutation (p < 0,001) szintje. Szignifikánsan csökkent a hippocampalis CA1 neuronok térfogata (p < 0,001) és a neuronok száma (p < 0,001) cukorbeteg patkányokban. A cukorbeteg patkányok hippocampálishoz kapcsolódó memóriazavarokat mutattak. A diabétesz indukciója és megerősítése után intraperitoneális NMN-t (100 mg/kg) adtunk be, és 3 hónapon keresztül váltott napokon. Az NMN növelte az agy NAD+ szintjét, normalizálta a glutamát, taurin, N-acetil-aszpartát (NAA) és glutation szintjét. Az NMN-kezelés megakadályozta a CA1 neuronok elvesztését és megmentette a memóriazavarokat, annak ellenére, hogy nem volt jelentős hatása a hiperglikémiás vagy lipidémiás kontrollra. Diabéteszes patkányokból származó hippocampális fehérje kivonatokban a SIRT1 és PGC-1α fehérjeszintek csökkentek, és a fehérjék acetilezése megnőtt. Az NMN-kezelés megakadályozta mind a SIRT1, mind a PGC-1α cukorbetegség által kiváltott csökkenését, és elősegítette a fehérjék dezacetilációját. Eredményeink azt mutatják, hogy az NMN növelte az agy NAD+-szintjét, aktiválta a SIRT1 útvonalat, megőrizte a mitokondriális oxidatív foszforilációs (OXPHOS) funkciót, megakadályozta az idegsejtek elvesztését és megőrizte a kogníciót cukorbeteg patkányokban.

A mitokondriumok szerepe a diabéteszes perifériás neuropátiában: A NAD+-függő SIRT1-PGC-1α-TFAM útvonal befolyásolása

Az emberi perifériás idegrendszer neuronjainak és a kapcsolódó disztális axonoknak túlélése nagymértékben függ az energiától. A cukorbetegség a glükóz és a lipid energia metabolizmusának helytelen adaptációját idézi elő felnőtt szenzoros neuronokban, axonokban és Schwann-sejtekben. A mitokondriális (Mt) diszfunkció az energiahomeosztázis kudarcának etiológiai tényezőjeként szerepel, ami az idegsejtekben alacsony belső aerob kapacitást eredményez. Idővel ez az energiahiány idegsejtek és axonok degenerációjához vezethet, és fokozott oxidatív károsodáshoz vezethet az idegsejtekben és az axonokban. A diabéteszes perifériás neuropátia (DPN) egyik kulcsfontosságú útvonala a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+)-függő Sirtuin 1 (SIRT1)/peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-γ koaktivátor α (PGC-1α) energiaérzékelő útvonala. )/Mt A transzkripciós faktor (TFAM vagy mtTFA) jelátviteli útvonal. A PGC-1α kiütése súlyosbítja a DPN-t, míg a humán TFAM túlzott expressziója védő hatású. Az LY379268, egy szelektív metabolomikus glutamát receptor 2/3 (mGluR2/3) receptor agonista, szintén fokozza a SIRT1/PGC-1α/TFAM jelátviteli útvonalat, és megakadályozza a DPN-t a glutamát újrahasznosítás révén a Schwann/satellite glial (SG) sejtekben, valamint javítja a háti gyökérsejteket. ganglion (DRG) neuronális Mt funkció. Ezenkívül a nikotinamid-ribozid (NR), a NAD+ prekurzora, beadása megakadályozza és visszafordítja a DPN-t, részben a NAD+ szintek és a SIRT1 aktivitás növelésével. Összefoglalva, áttekintjük a NAD+, a mitokondriumok és a SIRT1-PGC-1α-TFAM útvonal szerepét mind a patogenezis, mind a terápia szempontjából DPN-ben.

NAD+ prekurzorok javítják a mitokondriális funkciót cukorbetegségben és megelőzik a kísérleti diabéteszes neuropátiát

A diabéteszes perifériás neuropátia (DPN) axon-degenerációja a NAD+ metabolizmus károsodásával jár. Megvizsgáltuk, hogy a NAD+ prekurzorok, a nikotinamid-mononukleotid (NMN) vagy a nikotinamid-ribozid (NR) beadása megakadályozza-e a DPN-t az 1-es és 2-es típusú cukorbetegség modelljeiben. Az NMN-t streptozotocinnal (STZ) indukált cukorbeteg patkányoknak és STZ-indukált diabéteszes egereknek intraperitoneális injekcióval adtuk be 50 vagy 100 mg/kg dózisban, váltakozó napokon 2 hónapon keresztül. egerek Az egereket magas zsírtartalmú diétával (HFD) etettük 2 hónapig NR hozzáadásával vagy anélkül 150 vagy 300 mg/kg dózisban 2 hónapig. NMN beadása STZ-indukált diabéteszes patkányoknak vagy egereknek, vagy NR táplálékkal történő hozzáadása HFD-vel táplált egerekhez javította a szenzoros funkciót, normalizálta az ülőideg és a farok vezetési sebességét, és megakadályozta az intraepidermális idegrostok elvesztését a hátsó mancs bőrmintáiban. A HFD-vel táplált egerekből izolált felnőtt dorsalis ganglion (DRG) neuronokban csökkent a NAD+ szint és a mitokondriális maximális tartalékkapacitás. Ezeket a károsodásokat normalizálták az NR-kezelt egerek izolált DRG neuronjaiban. Az eredmények azt mutatják, hogy a NAD+ kimerülésének korrekciója a DRG-ben elegendő lehet a DPN megelőzéséhez, de nem befolyásolja jelentősen a glükóztoleranciát, az inzulinszintet vagy az inzulinrezisztenciát.

A NAD+ javítja a kognitív funkciókat és csökkenti az ideggyulladást azáltal, hogy enyhíti a mitokondriális károsodást és csökkenti a ROS termelést krónikus agyi hipoperfúziós modellekben a Sirt1 segítségével /PGC-1α útvonal

Háttér: A mikroglia által közvetített neuroinflammáció fontos szerepet játszik a vaszkuláris demenciában, és a moduláló neuroinflammáció ígéretes kezelési célként jelent meg. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) gyulladásgátló és antioxidáns hatást mutat számos neurodegeneratív betegségmodellben, de szerepe a krónikus agyi hipoperfúzióban (CCH) még nem tisztázott. Mód: Kétoldali közös nyaki artéria elzáródást (BCCAO) végeztünk a CCH modellek létrehozására Sprague-Dawley patkányokon. A patkányok naponta intraperitoneális NAD+ injekciót kaptak 8 héten keresztül. Elemezték a viselkedési tesztet és a neuronhalálra és az ideggyulladásra utaló markereket. A mitokondriális károsodást és a ROS termelést a mikrogliákban is értékelték. RNS-seq vizsgálatot végeztünk a mechanisztikus útvonal változásainak vizsgálatára. Az in vitro vizsgálatok során a Sirt1 túlzottan expresszálódott BV2 mikroglia sejtekben, hogy összehasonlíthassuk a NAD+ kezelés mitokondriális sérülésre és neurogyulladásra gyakorolt hatásával. Eredmények: A NAD+ beadása megmentette a kognitív hiányosságokat és gátolta a neuroinflammációt a mitokondriumok védelmével és a ROS termelés csökkentésével CCH patkányokban. A mechanisztikus útvonalelemzés eredményei azt mutatták, hogy a CCH káros hatásai összefüggésbe hozhatók a PPAR-γ koaktivátor1α (PGC-1α) és a Sirt1 upstream transzkripciós faktora csökkent génexpressziójával, míg a NAD+ kezelés jelentősen megfordította a csökkenést. Az in vitro vizsgálatok megerősítették, hogy a NAD+ beadása protektív hatást fejt ki a hipoxia által kiváltott neurogyulladásra és mitokondriális károsodásra, valamint a Sirt1/PGC-1α útvonalon keresztül a BV2 mikroglia ROS-termelésére. A Sirt1 túlzott expressziója utánozta a NAD+ kezelés védő hatásait BV2 mikrogliában. Következtetések: A NAD+ enyhítette a kognitív károsodást és csökkentette a neurogyulladást a CCH modellekben in vivo és in vitro, és ezek a jótékony hatások a mitokondriális védelemhez és a ROS gátlásához kapcsolódnak a Sirt1/PGC-1α útvonal aktiválásával.

Megelőző, rövid távú nikotinamid-mononukleotidos kezelés a diabéteszes nefropátia egérmodelljében

Háttér: A NAD+-függő deacetiláz, a Sirt1 aktiválása nikotinamid-mononukleotid (NMN) beadásával enyhíti az öregedéssel összefüggő betegségeket. Mód: Diabéteszes db/db egereket átmenetileg NMN-nel kezeltünk 2 hétig, és megfigyeltük a diabéteszes nephropathiára (DN) kifejtett hatásokat. Eredmények: A kezelési időszak után 14 héttel az NMN csökkentette a vizelet albumin-kiválasztásának növekedését db/db egerekben anélkül, hogy javította volna a hemoglobin A1c szintjét. A rövid távú NMN-kezelés mérsékelte a mezangium expanzióját és a lábfolyamat kiürülését, miközben javította a Sirt1 expresszió csökkenést és a claudin-1 expresszió növekedését db/db egerek veséjében. Ez a kezelés javította a H3K9me2 és a DNMT1 expressziójának csökkenését is. A rövid távú NMN-kezelés növelte a NAD+ vesekoncentrációját, valamint a Sirt1 és a nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (Nampt) expresszióját, és fenntartotta a nikotinamid-mononukleotid-adeniltranszferáz1 (Nmnat1) expresszióját a vesékben. Ezenkívül a túlélési arány javult az NMN-kezelés után. Következtetések: A korai stádiumú DN-ben a rövid távú NMN-kezelés távoli vesevédő hatást fejt ki a Sirt1 upregulációján és a NAD+ mentőút aktiválásán keresztül, ami mindkettő az NMN örökölt hatását jelzi a DN-re.

A nikotinamid-mononukleotid, a NAD+ szintézis közbenső terméke, megvédi a szívet az ischaemiától és a reperfúziótól

A nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (Nampt), a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) szintézisének sebességkorlátozó enzime, és a Sirt1, egy NAD+-függő hiszton-deacetiláz védi a szívet az ischaemia/reperfúzió (I/R) ellen. Továbbra is ismeretlen, hogy a Nampt közvetíti-e az ischaemiás előkondicionálás (IPC) védő hatását, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN, 500 mg/kg), a Nampt terméke a NAD+ mentőútban, utánozza-e az IPC hatását, vagy a kalóriakorlátozás (CR) ) szabályozza a Namptot, és egy Sirt1-függő mechanizmuson keresztül védi a szívet. Az IPC fokozta a Nampt fehérjét, és az IPC ischaemia (30 perc) és reperfúzió (24 óra) elleni védő hatása mind a korai, mind a késői fázisban gyengült Nampt +/- egerekben, ami arra utal, hogy a Nampt alapvető szerepet játszik a védőhatás közvetítésében. az IPC. A Nampt hatásának utánzása érdekében az NMN-t intraperitoneális injekcióval adtuk be. Az NMN szignifikánsan növelte a NAD+ szintjét a szívben a kiinduláskor, és megakadályozta a NAD+ csökkenését ischaemia alatt. Az NMN megvédte a szívet az I/R sérüléstől, amikor egyszer 30 perccel az ischaemia előtt vagy 4-szer közvetlenül a reperfúzió előtt és alatt alkalmazták, ami arra utal, hogy az exogén NMN megvédi a szívet az I/R sérüléstől mind ischaemiás, mind reperfúziós fázisban. Az NMN védő hatását a FoxO1 acetilációjának csökkenése kísérte, de ez nem volt nyilvánvaló Sirt1 KO egerekben, ami arra utal, hogy az NMN hatását a Sirt1 aktiválása közvetíti. A kontroll étrendhez (90% kalória) képest a CR (60% kalória 6 hétig) az egerekben az I/R sérülések jelentős csökkenéséhez vezetett, amit a Nampt felszabályozása kísért. A CR védő hatása az I/R sérülésekkel szemben nem volt szignifikáns szívspecifikus Sirt1 KO egerekben, ami arra utal, hogy a CR védő hatása részben a Nampt-Sirt1 útvonalon keresztül közvetítődik. Összefoglalva, az NMN és a CR exogén alkalmazása védi a szívet az IPC utánzásával és a Sirt1 aktiválásával.

A nikotinamid-foszforiboziltranszferáz, mint lehetséges terápiás stratégia megcélzása a felnőttkori neurogenezis helyreállítására

A felnőttkori neurogenezis az a folyamat, amelyben a legtöbb emlősfaj szaglóhagymájában és hippokampuszában az élet során új neuronok képződnek, ami szorosan összefügg az öregedéssel és a betegségekkel. A nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT), egy adipokin, amelyet viszfatinként is ismernek, az emlősök nikotinamid-adenin-dinukleotidja (NAD) megmentő szintézisének sebességkorlátozó enzime nikotinamid-mononukleotid (NMN) előállításával nikotinamidból. Laboratóriumunk és más laboratóriumok legújabb eredményei sok bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a NAMPT terápiás célpontként szolgálhat a felnőttkori neurogenezis helyreállítására. A NAMPT által közvetített NAD bioszintézis idegi ős/progenitor sejtekben fontos proliferációjuk, önmegújulásuk és oligodendrociták képződése szempontjából in vivo és in vitro. Az NMN, NAD vagy rekombináns NAMPT beadásával végzett terápiás beavatkozások hatékonyak a felnőttkori neurogenezis helyreállításában számos neurológiai betegségben. Összefoglaljuk a felnőttkori neurogenezist az öregedésben, az ischaemiás stroke-ban, a traumás agysérülésben és a neurodegeneratív betegségekben, és áttekintjük a NAMPT célba juttatásának előrehaladását a neurogenezis helyreállításában. Konkrétan hangsúlyt fektetünk a P7C3 családra, a proneurogén vegyületek egy osztályára, amelyek potenciális NAMPT aktivátorok, amelyek fényt vethetnek a jövőbeni gyógyszerfejlesztésre a neurogenezis helyreállításában.

A súlyos hipoglikémia utáni nikotinamid-mononukleotid beadása javítja a neuronok túlélését és a kognitív funkciókat patkányokban

A hipoglikémia által kiváltott agysérülés a cukorbetegek inzulinterápia lehetséges szövődménye. A súlyos hipoglikémia események sorozatát váltja ki a sérülékeny neuronokban, amelyek még a glükóz normalizálása után is idegsejtek halálához és kognitív károsodáshoz vezethetnek. Az oxidatív stressz és a poli(ADP-ribóz) polimeráz-1 (PARP-1) aktiválása kulcsfontosságú esemény ebben a kaszkádban. A reaktív oxigénfajták (ROS) termelése DNS-károsodást és ennek következtében kialakuló PARP-1 aktivációt vált ki, ami kimeríti a NAD+-t és az ATP-t, ami agysérülést okoz. A NAD+ egyik kulcsfontosságú prekurzora a nikotinamid-mononukleotid (NMN), amely NAD+-vá alakul, és csökkenti a ROS termelését. Itt azt vizsgáltuk, hogy az NMN csökkentheti-e az agysérülést súlyos hipoglikémia után. Az inzulin által kiváltott súlyos hipoglikémia patkánymodelljét alkalmaztuk, és NMN-t (500 mmg/kg, i.p., egy hét) fecskendeztünk be 30 perces súlyos hipoglikémia után, a glükóz beadása idején. Egy héttel a súlyos hipoglikémia után a hippocampalis hosszú távú potencírozást (LTP), a szinaptikus plaszticitás elektrofiziológiai vizsgálatát végezték el.Az idegsejtek károsodását hematoxilin-eozin festéssel értékeltük. Mértük a ROS felhalmozódást, a PARP-1 aktivációt, a NAD+ és az ATP szintet a hippocampusban. A kognitív funkciókat a Morris vízi labirintus segítségével értékelték 6 héttel a súlyos hipoglikémia után. Az NMN hozzáadása 83 ± 3%-kal csökkentette az idegsejtek pusztulását (P < 0,05) súlyos hipoglikémia után. A hippocampalis LTP szignifikánsan csökkent a súlyos hipoglikémia következtében, de az NMN addíciós csoportban javulást mutatott. Az NMN-kezelés a súlyos hipoglikémia által kiváltott térbeli tanulási és memóriazavart is enyhítette. Mechanikusan kimutattuk, hogy az NMN beadása csökkentette a ROS felhalmozódását, elnyomta a PARP-1 aktivációt, és helyreállította a NAD+ és az ATP szintjét a hippocampusban. Mindezeket a védőhatásokat megfordította a 3-acetil-piridin (3-AP), amely inaktív NAD+-t termel. Összefoglalva, a súlyos hipoglikémiát követő NMN beadása javíthatja a súlyos hipoglikémia okozta idegi károsodást és kognitív károsodást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NMN ígéretes terápiás gyógyszer lehet a hipoglikémia által kiváltott agysérülés megelőzésére.

Legutóbbi neuroterápiás stratégiák az agy egészséges öregedésének elősegítésére: Megérkeztünk már?

A népesség elöregedésének globális növekedése miatt sürgősen kielégítetlen az igény megbízható stratégiák kidolgozására az öregedési folyamat lassítására és késleltetésére. Az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek napjaink társadalmunkban a morbiditás és halálozás fő okai közé tartoznak, és jelentős társadalmi-gazdasági terhet jelentenek. Számos ellentmondásos tényező van, amelyekről úgy gondolják, hogy ok-okozati szerepet játszanak az agy öregedésében, amelyeket kísérleti modellekben folyamatosan vizsgálnak. Ezek közé tartozik az oxidatív stressz és az agygyulladás, amelyek empirikusan befolyásolják az agy öregedését. Bár kifejlesztettek néhány gyógyszerjelöltet, amelyek csökkentik az öregedés fenotípusát, klinikai transzformációjuk korlátozott. Jelenleg számos stratégia van fejlesztés alatt az agy öregedésének javítására. Ide tartoznak az olyan stratégiák, mint a kalóriakorlátozás, a ketogén diéta, a celluláris nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) szintjének elősegítése, az öregedő sejtek eltávolítása, a „fiatal vér” transzfúziója, a felnőttkori neurogenezis fokozása, az őssejtterápia, az érrendszeri kockázat csökkentése és a nem gyógyszeres kezelés. életmód stratégiák. Számos tanulmány kimutatta, hogy ezek a stratégiák nemcsak az agy öregedését javíthatják az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek mechanizmusainak csillapításával, hanem számos preklinikai kísérleti egérmodellben is fenntarthatják a kognitív funkciókat. A klinikai bizonyítékok azonban korlátozottak, és sok ilyen stratégia a jelenlegi irodalomban születőben lévő nagyszabású klinikai vizsgálatok eredményeire vár. További vizsgálatokra van szükség a hosszú távú hatékonyság és a különböző szövetekre és szervekre gyakorolt káros hatások hiányának meghatározására, hogy jobban megértsük az agy öregedésére és az emberi egészségre gyakorolt ​​potenciális jótékony hatásukat.

A geroplaszticitás megoldása a fiatalítók és a geriatrinok egyensúlyára

A sejtcentrikus hipotézisek szerint az öregedést előidéző hiányok a sejtekben az organellumok, telomerek, biológiai jelátviteli útvonalak, bioinformációs molekulák életkortól függő progresszív károsodása, valamint az őssejtek kimerülése miatt lépnek fel. Itt módosítjuk ezeket a hipotéziseket, és egy ökocentrikus modellt javasolunk a geroplaszticitásra (az öregedés plaszticitása, beleértve az öregedés visszafordítását). E modell szerint a fiatalság és az öregedés képlékeny, és állandó karbantartást igényel, valamint számos endogén fiatalító (rejuvenin) és gero-indukáló [geriatrin] tényezőt tartalmaz. Az öregedés ebben a modellben az atrófiához hasonlít, amely a trofikus tényezők károsodása vagy visszavonása következtében következik be. A rejuveninek fenntartják, a geriatrinek pedig károsan befolyásolják a sejtek homeosztázisát, a sejtek fittségét és proliferációját, az őssejtkészleteket, a károsodásra adott választ és a helyreállítást. A rejuveninok csökkentik, a geriatrinek pedig fokozzák az életkorral összefüggő rendellenességeket, a gyulladásos jelátvitelt és az öregedést, és beállítják az epigenetikai órát. Ha ebből a perspektívából nézzük, az öregedés sikeresen visszafordítható rejuvenin-pótlással és a geriatrinek szintjének csökkentésével.

NAD+ terápia és a vázizmok adaptációja az emberi testedzéshez

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) a vázizomzat létfontosságú energiaintermedierje. Az étrendből származó NAD+ prekurzorok felfedezése a NAD+ terápiás szerek gyors kifejlesztéséhez vezetett, amelyek célja a célszövetek NAD+ tartalmának manipulálása. A kifejlesztettek közül a nikotinamid-ribozidról és a nikotinamid-mononukleotidról számoltak be arról, hogy a NAD+-hiány klinikai forgatókönyve szerint jótékony hatásúak az emberekben. Ezzel szemben viszonylag keveset tudunk a nikotinamid-ribozid és a nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés lehetséges előnyeiről egészséges egyénekben, és továbbra is kérdéses, hogy a NAD+ terápiák felhasználhatók-e az edzéshez való alkalmazkodás támogatására vagy a sportoló populációk teljesítményének javítására. Az állati és humán nikotinamid-ribozid-kiegészítési vizsgálatokat vizsgálva ez az áttekintés olyan jelenlegi bizonyítékokat tárgyal, amelyek arra utalnak, hogy a NAD+ terápiák nem változtatják meg a vázizomzat anyagcseréjét, és nem javítják a sportteljesítményt egészséges emberekben. Továbbá rávilágítunk azokra a lehetséges okokra, amelyek miatt a nikotinamid-ribozid-kiegészítési vizsgálatok nem eredményeznek egészséges populációkat, és megvitatjuk a NAD+ terápiás szerek tesztelésének hiábavalóságát azokon a klinikai populációkon kívül, ahol NAD+-hiány van jelen.

Prekurzorok összehasonlítása a nikotinamid-adenin-dinukleotid felszabályozására vonatkozóan. Új megközelítések a jobb öregedés érdekében

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) egy koenzim, amely minden emberi sejtben megtalálható, és számos sejtrendszert és szövettípust szabályoz endogén és exogén módon. befolyás. A NAD szintje kimutathatóan csökken az életkorral, ezért intézkedéseket dolgoztak ki a NAD csökkenésének ellensúlyozására. Számos NAD-prekurzor jelölt, mint például a nikotinamid-ribozid (NR), a nikotinamid-mononukleotid (NMN), a nikotinamid-mononukleotid (NMNH), a nikotinsav (NA)-nikotinamid (NAM) és a dihidronikotinamid-ribozid (DNR) csökkenti a NAD-szintet. vitro és in vivo. Ez a megbeszélés az NR, NMN, NMNH és DNR prekurzorokra összpontosít a NAD upregulációjában. Számos publikáció jelent meg a NAD prekurzorokról, mivel az elmúlt években népszerűvé vált emberi fogyasztásra, mivel létfontosságú az általános fogyasztók számára. A kutatók között azonban nincs konszenzus, és ennek az áttekintésnek ez volt a célja, hogy meghatározza és megvitassa az egyetértési és nézeteltérési területeket, rávilágítson a kutatás hiányosságaira, és ajánlásokat adjon a jövőbeli munkához. Az NR, NMNH, NMN és DNR biohasznosulását és hatékonyságát a legfrissebb irodalom alapján is vizsgáljuk.

Diéta és táplálkozási szerek a sportolók mentális és fizikai teljesítményéhez

A táplálék-kiegészítés neuroprotektív szerepe a sportolókban

Háttér: A neurodegeneratív betegségek a progresszív/krónikus állapotok különböző osztályaiba tartoznak, amelyek a perifériás/központi idegrendszert érintik. Tanulmányok kimutatták, hogy az ismétlődő fejsérüléssel és agyrázkódás alatti ütésekkel járó sportolók nagyobb valószínűséggel tapasztalnak neurológiai károsodást és neurodegeneratív rendellenességeket hosszú távon Célok: A jelenlegi narratív áttekintő cikk célja, hogy összefoglalja különféle táplálkozási szerek, amelyek ígéretesek a sporttal kapcsolatos sérülések, különösen az agyrázkódások és az enyhe traumás agysérülések megelőzésében vagy kezelésében. Mód: Ez a cikk áttekinti a különböző lehetséges táplálkozási ágenseket és azok lehetséges mechanizmusait, amelyek jótékony hatást fejtenek ki a sérülések felépülési folyamatában. Az elmúlt években megjelent tanulmányok azonosítása érdekében a releváns adatbázisokban a szakirodalom alapos felmérését végezték el. Jelen cikkünkben kiemeltük a fő neurológiai rendellenességeket, valamint a kapcsolódó táplálkozási terápiát a rendellenességek kezelésében. Eredmények: A neurodegeneratív állapotok mögött meghúzódó pontos patológiai mechanizmus összetett és idiopátiás. Azonban a mitokondriális diszfunkció, az oxidatív stressz, valamint az intracelluláris kalcium-túlterhelés néhány gyakori ok, amely felelős ezeknek a neurodegeneratív rendellenességeknek a progressziójáért. A táplálék-kiegészítők (kiegészítő gyógyászat) sokrétű hatása miatt ezek a kiegészítők neuroprotektív hatásúak lettek. Ezek az étrend-alapú megközelítések fiziológiás módon gátolják a különböző utakat anélkül, hogy káros hatásokat váltanának ki. Az egyén táplálkozási szokásai és életmódja is befolyásolja a neurodegenerációt. Következtetés: Tanulmányok kimutatták a tápanyagokat (például rezveratrol, omega-3 zsírsavak savak), hogy hatékonyak legyenek számos neurodegeneratív rendellenességgel szembeni neuroprotektív hatásuk szempontjából, és kiegészítésként használják fel a traumás agysérülések kezelésében. A sérülések előtti védekezésre van szükség, mivel az agyrázkódások vagy agyrázkódás alatti behatások számos patofiziológiai választ vagy kaszkádot válthatnak ki, amelyek a központi idegrendszerrel kapcsolatos hosszú távú szövődményekhez vezethetnek. Ezért javasolták a táplálkozási szerek használatát neurológiai beavatkozások profilaktikus kezelésére.

Védelem a hatás előtt: a táplálék-kiegészítés lehetséges neuroprotektív szerepe a sporttal kapcsolatos fejsérülések esetén

Még a sporttal összefüggő agyrázkódások/enyhe traumás agysérülések (mTBI) előfordulásának gyakorisága még az alulbejelentések esetén is emelkedik. Megfelelő diagnózis hiányában a sportoló visszatérhet játszani a teljes felépülés előtt, ami növeli a második ütközés szindróma vagy az elhúzódó tünetek kockázatát. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az agyrázkódás alatti hatások, amelyek a gyakorlatban és a versenyben rutinszerűen fennállnak, számszerűsíthető patofiziológiai választ eredményeznek, és az agyrázkódás alatti és agyrázkódás alatti hatások halmozódása, amelyek a sportolás egész élete során fennállnak, hosszú távú neurológiai károsodásokhoz vezethetnek. és a neurodegeneratív betegségek kialakulásának fokozott kockázata. A sérülést követően beinduló patofiziológiai, neurometabolikus és neurokémiai kaszkád összetett és több mechanizmust is magában foglal. Míg a gyógyszeres kezelések egy mechanizmust célozhatnak meg, bizonyos tápanyagokról és táplálékkiegészítőkről felfedezték, hogy több útvonalat is befolyásolnak, és szélesebb megközelítést mutatnak be. Számos tanulmány igazolta a táplálékkiegészítés neuroprotektív hatását az mTBI kezelésében. Mivel azonban sok agyrázkódásról nem számolnak be, és az agyrázkódás alatti hatások olyan patofiziológiai reakciót eredményeznek, amely szintén hozzájárulhat az agy hosszú távú egészségéhez, az ütközés előtti védelem indokolt. Ez az áttekintés a táplálék-kiegészítők szerepével kapcsolatos jelenlegi szakirodalmat tárgyalja, amelyek az mTBI és a traumás agysérülés előtt neurológiai védelmet nyújthatnak.

A tápanyagok többcélú szerepének tisztázása: kiegészítő terápia a neurodegeneratív betegségek kiéheztetésére

A többtényezős betegségek hátterében álló mechanizmusok mindig összetettek és kihívást jelentenek. A neurodegeneratív rendellenességek (ND-k) világszerte gyakoriak, kritikus egészségügyi problémát és pénzügyi terhet jelentenek az ország számára. Az integrált bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy az ND-ekben közös mechanizmusok és útvonalak léteznek, beleértve a mitokondriális diszfunkciót, az ideggyulladást, az oxidatív stresszt, az intracelluláris kalcium-túlterhelést, a fehérje-aggregátumokat, az oxidatív stresszt (OS) és az idegsejtek pusztulását az agy bizonyos régióiban a sokrétűség miatt. patológiák. E több út együttélése gyakran korlátozza a rendelkezésre álló terápiák előnyeit. A táplálkozási alapú megközelítés megnyitotta az ajtókat ezen gyakori sokrétű útvonalak lassú és fiziológiásabb módon történő megcélzására az ND-k éheztetése érdekében. A szakértői lektorált cikkeket a MEDLINE és a PubMed segítségével keresték, amelyek eddig megjelentek a mélyreható kutatás és az adatbázisgyűjtés érdekében. A jelenlegi klinikai kezelést és általános gyógyszeres terápiát kiegészítő terápiaként tekintve a táplálék-gyógyszerek bevitele biztonságosnak tekinthető az ND-k többféle hatásmechanizmusának megcélzására. A jelenlegi áttekintés összefoglalja azokat a népszerű táplálkozási szereket, amelyek különböző hatást mutatnak (gyulladáscsökkentő, antioxidáns, neuroprotektáns, mitokondriális homeosztázis, neurogenezis elősegítése és autofágia szabályozása) az ND-kben szerepet játszó létfontosságú molekuláris mechanizmusokra, amelyek az első vonalbeli terápia kiegészítő terápiájának tekinthetők. kezelés. Ezen túlmenően természetes forrása, alacsonyabb toxicitása, terápiás beavatkozásai, biokompatibilitása, potenciális táplálkozási hatásai, valamint különféle antioxidáns és neuroprotektív összetevőinek jelenléte miatt a tápszerek vonzó lehetőségként szolgálnak az ND-k leküzdésére.

Tápanyagok a neurodegeneráció ellen: Mechanisztikus betekintés

A mechanizmusok a mögöttes neurodegeneratív rendellenességek összetettek és többtényezősek; azonban a felhalmozódó bizonyítékok kevés közös, közös útra utalnak. Ezek a gyakori utak közé tartozik a mitokondriális diszfunkció, az intracelluláris Ca2+ túlterhelés, az oxidatív stressz és a gyulladás. Gyakran több út is létezik egymás mellett, és ezért korlátozzák a terápiás beavatkozások előnyeit. A táplálkozási szerek az utóbbi időben sokrétű hatásuk miatt egyre nagyobb jelentőséggel bírnak. Úgy gondolják, hogy ezek az élelmiszer-alapú megközelítések több útvonalat céloznak meg lassú, de fiziológiásabb módon anélkül, hogy súlyos káros hatásokat okoznának. A rendelkezésre álló információk erősen alátámasztják azt az elképzelést, hogy amellett, hogy megakadályozzák a neuronális károsodás kialakulását, a táplálkozási szerek potenciálisan mérsékelhetik az idegsejtek pusztulása folyamatos progresszióját. Ebben a cikkben i) áttekintjük a toxikus anyagok által kiváltott neurotoxicitás és neurodegeneratív rendellenességek patogenezisében szerepet játszó gyakori utakat, különös tekintettel az Alzheimer-kórra (AD), a Parkinson-kórra (PD), a Huntington-kórra (HD). ), a szklerózis multiplex (MS) és az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), és ii. összefoglalja a jelenlegi kutatási eredményeket a táplálkozási szerek e káros utakra gyakorolt hatásával kapcsolatban.

Speciális étrendi antioxidánsok áttekintése és a neurodegeneratív folyamatokkal kapcsolatos biokémiai mechanizmusokra gyakorolt hatások

Az öregedés a neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) és az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) fő kockázati tényezője. A reaktív oxigénfajták (ROS) kiegyensúlyozatlan túltermelése oxidatív stresszt idézhet elő, ami idegi károsodást okozhat, ami végső soron apoptózis vagy nekrózis által okozott neuronhalálhoz vezethet. Számos bizonyíték utal arra, hogy az oxidatív stressz szerepet játszik az AD, PD és ALS patogenezisében. Egyre több tanulmány bizonyítja, hogy a táplálkozási antioxidánsok (különösen az E-vitamin és a polifenolok) in vitro blokkolhatják a neuronok halálát, és terápiás tulajdonságaik lehetnek a neurodegeneratív betegségek állatmodelljeiben, beleértve az AD-t, a PD-t és az ALS-t. Ezenkívül a klinikai adatok azt sugallják, hogy a táplálkozási antioxidánsok bizonyos védőhatást fejthetnek ki az AD, PD és ALS ellen. Ebben a cikkben áttekintjük azokat a biokémiai mechanizmusokat, amelyek révén a táplálkozási antioxidánsok csökkenthetik vagy blokkolhatják a neurodegeneratív betegségekben fellépő neuronhalált. Különös hangsúlyt kap a nukleáris transzkripciós faktor-kappaB (NF-kappaB) szerepe az apoptózisban és a neurodegeneratív rendellenességek, például az AD, PD és ALS patogenezisében. A ROS és az antioxidánsok NF-kappaB funkcióra gyakorolt hatásait és relevanciájukat a neurodegeneratív betegségek patofiziológiájában is megvizsgáljuk.

Természetes antioxidáns antocianinok – az anyagcsere-rendellenességek rejtett terápiás jelöltje, főként a neurodegenerációval

A metabolikus szindróma világszerte súlyos egészségügyi problémákat jelent. A metabolikus szindróma patogenezisében számos tényezőt jelentettek. Az anyagcsere-rendellenességek reaktív oxigénfajták (ROS) által indukált oxidatív stresszhez vezetnek, ami létfontosságú szerepet játszik a főbb egészségügyi problémák kialakulásában és patogenezisében, beleértve a neurológiai rendellenességeket Alzheimer-kór (AD) Parkinson-kór (PD). Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a ROS által kiváltott oxidatív stressz jelentős mértékben hozzájárul a neurodegeneratív betegségekhez. A kiegyensúlyozatlan anyagcsere hibás antioxidáns védelmi rendszert, a szabad gyökök gyulladást, sejtapoptózist és szövetkárosodást okoz. Az anyagi és társadalmi terhek éves növekedése miatt a rendelkezésre álló szintetikus szerekkel járó káros hatások mellett a szintetikus kezelésről a természetes kezelésre való átterelés következett be. Az antioxidánsokat manapság úgy tekintik, mint meggyőző terápiás szereket különféle neurodegeneratív rendellenességek ellen. Ezért a gyógynövények és gyümölcsök jelenleg lényegesen nagyobb figyelmet kapnak, mint az antioxidánsok kereskedelmi forrásai. Ebben az áttekintésben azzal érvelünk, hogy a természetben előforduló antioxidáns flavonoidokkal, antocianinnal és antocianinnal töltött nanorészecskékkel végzett ROS-célzott terápiás beavatkozások jelenthetik a végső kezelést a pusztító betegségek ellen. Továbbá feltárjuk az antocianinok és az antocianinnal töltött nanorészecskék neuroprotektív szerepének rejtett potenciálját AD és PD neuropátiákban, amelyek erős antioxidáns potenciáljuk ellenére nem kapnak kellő figyelmet más polifenolokhoz képest. Ezenkívül foglalkozunk a natív antocianinokkal és nanoalapú antocianinokkal kapcsolatos jövőbeni kutatási tanulmányok szükségességével, amelyek hasznosak lesznek az antocianin kezelések kifejlesztésében, mint terápiás, mitokondriális antioxidáns gyógyszerszerű kezelésekben, amelyek késleltetik vagy megakadályozzák a neurodegeneratív betegségek, például az AD és a progresszióját. PD.

A sporttal kapcsolatos agysérülések elleni táplálkozási szerek áttekintése és terápiás ígérete

A sporttal kapcsolatos traumás agysérülés (TBI) a sportolók által tapasztalt egyik leggyakoribb neurológiai betegség. Korábban az „ütőrészeg szindróma” kifejezést a bokszolók TBI-jére használták, most pedig ezt a kifejezést a krónikus traumás encephalopathia (CTE) váltja fel. A sporttal kapcsolatos agysérülés lehet rövid vagy hosszú távú. Az agysérülés gyakori esetei közé tartozik a szubdurális vérömleny, agyrázkódás, kognitív diszfunkció, amnézia, fejfájás, látászavar, axonopathia vagy akár halál is, ha nem diagnosztizálják vagy kezelik. Ezenkívül a krónikus TBI neurogyulladás és neurodegeneráció patogeneziséhez vezethet tauopátián keresztül, neurofibrilláris gubancok kialakulásához, valamint a vér-agy gát károsodásához, a mikroglia- és asztrocita aktivációhoz. Így a megváltozott patológiás, neurokémiai és neurometabolikus tulajdonságok több jelátviteli útvonal modulációjához vezetnek, és neurológiai diszfunkciót okoznak. A rendelkezésre álló gyógyszerészeti beavatkozások egy gyógyszer egy cél hipotézisen alapulnak, és így nem képesek lefedni a megváltozott több jelátviteli útvonalat. Az utóbbi időben azonban feltárták a tápanyagok és a tápanyagok farmakológiai beavatkozását, mivel ezek többtényezős hatásmódot fejtenek ki, és fenntartják a szervezet homeosztázisát. Különféle jelentések állnak rendelkezésre a táplálkozási szerek pozitív terápiás hatásáról a sporttal kapcsolatos agysérüléseknél. Ezért a mostani cikkben a sporttal összefüggő agysérülés patológiájáról, neurológiai következményeiről, következményeiről és fennmaradásáról foglalkoztunk. Ezen túlmenően megvitattunk különböző táplálékkiegészítőket, valamint elérhető állatmodelleket, hogy feltárjuk ezeknek a tápanyagoknak a neuroprotektív hatását/eredményeit a sporttal összefüggő agysérüléseknél.

A nikotinamid-mononukleotid gátolja a poszt-ischaemiás NAD(+) lebomlását, és drámaian javítja a globális agyi ischaemiát követő agykárosodást

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD(+)) számos sejt metabolikus reakciójának elengedhetetlen kofaktora, és központi szerepet játszik az energiatermelésben. Az agyi ischaemia kimeríti a NAD(+) készleteket, ami bioenergetikai kudarchoz és sejthalálhoz vezet. A nikotinamid-mononukleotidot (NMN) a NAD(+) mentőút-enzim, a nikotinamidadenil-transzferáz (Nmnat) használja a NAD(+) előállítására. Ezért megvizsgáltuk, hogy az NMN védhet-e az ischaemiás agykárosodás ellen. Az egereket átmeneti előagyi ischaemiának vetettük alá, és NMN-nel vagy vivőanyaggal kezeltük a reperfúzió kezdetén vagy 30 perccel az ischaemiás inzultus után. A helyreállítás 2., 4. és 24. órájában meghatároztuk a fehérjék poli-ADP-ribozilációját (PAR), a hippocampalis NAD(+) szinteket és a NAD(+) mentőút enzimek expressziós szintjét. Ezenkívül hatnapos reperfúzió után értékelték az állatok neurológiai kimenetelét és a hippocampalis CA1 neuronhalált. Az NMN (62,5 mg/kg) drámaian javította a hippocampalis CA1 sérülést, és jelentősen javította a neurológiai kimenetelt. Ezenkívül a poszt-ischaemiás NMN kezelés megakadályozta a PAR képződés növekedését és a NAD(+) katabolizmust. Mivel az NMN beadása nem befolyásolta az állatok hőmérsékletét, vérgázait vagy regionális agyi véráramlását a gyógyulás során, a védőhatás nem a megváltozott reperfúziós viszonyok eredménye volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az NMN megfelelő dózisban történő alkalmazása erős védőhatással rendelkezik az ischaemiás agysérüléssel szemben.

A nikotinamid-mononukleotid gátolja a poszt-ischaemiás NAD(+) lebomlását, és drámaian javítja a globális agyi ischaemiát követő agykárosodást

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD(+)) számos sejt metabolikus reakciójának elengedhetetlen kofaktora, és központi szerepet játszik az energiatermelésben. Az agyi ischaemia kimeríti a NAD(+) készleteket, ami bioenergetikai kudarchoz és sejthalálhoz vezet. A nikotinamid-mononukleotidot (NMN) a NAD(+) mentőút-enzim, a nikotinamidadenil-transzferáz (Nmnat) használja a NAD(+) előállítására. Ezért megvizsgáltuk, hogy az NMN védhet-e az ischaemiás agykárosodás ellen. Az egereket átmeneti előagyi ischaemiának vetettük alá, és NMN-nel vagy vivőanyaggal kezeltük a reperfúzió kezdetén vagy 30 perccel az ischaemiás inzultus után. A helyreállítás 2., 4. és 24. órájában meghatároztuk a fehérjék poli-ADP-ribozilációját (PAR), a hippocampalis NAD(+) szinteket és a NAD(+) mentőút enzimek expressziós szintjét. Ezenkívül hatnapos reperfúzió után értékelték az állatok neurológiai kimenetelét és a hippocampalis CA1 neuronhalált. Az NMN (62,5 mg/kg) drámaian javította a hippocampalis CA1 sérülést, és jelentősen javította a neurológiai kimenetelt. Ezenkívül a poszt-ischaemiás NMN kezelés megakadályozta a PAR képződés növekedését és a NAD(+) katabolizmust. Mivel az NMN beadása nem befolyásolta az állatok hőmérsékletét, vérgázait vagy regionális agyi véráramlását a gyógyulás során, a védőhatás nem a megváltozott reperfúziós viszonyok eredménye volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az NMN megfelelő dózisban történő beadása erős védőhatást fejt ki az ischaemiás agysérülés ellen.

A nikotinamid-mononukleotid csökkenti az agysérülést intracerebrális vérzés után azáltal, hogy aktiválja a Nrf2/HO-1 jelátviteli útvonalat

A NAD+ pótlásáról kimutatták, hogy megvéd az olyan agyi rendellenességektől, mint az amiotrófiás laterális szklerózis és az ischaemiás stroke. Nem ismert azonban, hogy ennek a beavatkozásnak van-e terápiás hatása az intracerebrális vérzés (ICH) esetében. Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy meghatározzuk a NAD+ pótlásának lehetséges terápiás értékét ICH-ban. Egy kollagenázzal indukált ICH (cICH) egérmodellben a nikotinamid-mononukleotidot (NMN), a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) bioszintézisének kulcsfontosságú köztitermékét adták be 30 perccel a cICH után a farokvénából a NAD+ pótlására. Az NMN kezelés nem csökkentette a hematoma térfogatát és a hemoglobin tartalmát. Az NMN-kezelés azonban szignifikánsan csökkentette az agyödémát, az agysejthalált, az oxidatív stresszt, a neuroinflammációt, az intercelluláris adhéziós molekula-1 expressziót, a mikroglia aktivációt és a neutrofil infiltrációt az agyvérzéses területen. Mechanikailag az NMN két citoprotektív fehérje expresszióját fokozta: a hem oxigenáz 1 (HO-1) és a nukleáris faktor-szerű 2 (Nrf2) expresszióját. Ezenkívül az NMN növelte a Nrf2 nukleáris transzlokációját az aktiváláshoz. Végül a 7 napig tartó elhúzódó NMN-kezelés jelentősen elősegítette a testtömeg és a neurológiai funkciók helyreállítását. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az NMN kezeli az agysérülést ICH-ban az ideggyulladás/oxidatív stressz elnyomásával. A Nrf2/HO-1 jelátviteli útvonal aktiválása hozzájárulhat az NMN neuroprotekciójához az ICH-ban.

A nikotinamid-mononukleotid orális adagolása növeli a nikotinamid-adenin-dinukleotid szintjét az állatagyban

Redox-érzékeny koenzimként a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) központi szerepet játszik a sejtenergia-anyagcserében és a homeosztázisban. Az alacsony NAD+ szintek számos betegséghez kötődnek, beleértve az életkorral összefüggő betegségeket, például az anyagcsere- és neurodegeneratív betegségeket. Következésképpen a NAD+ szintek in vivo helyreállítása/emelése fontos beavatkozássá vált az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek ellen. A NAD+ szint in vivo növelésének egyik széles körben tanulmányozott megközelítése NAD+ prekurzorok, például nikotinamid-mononukleotid (NMN) alkalmazásával valósul meg. Az NMN orális adagolása sikeresen növeli a NAD+ szintet számos szövetben; azonban továbbra sem világos, hogy az NMN képes-e átjutni a vér-agy gáton, hogy növelje az agy NAD+ szintjét. Ez a vizsgálat az orális NMN beadásnak a NAD+ szintjére gyakorolt hatását értékelte C57/B6J egerek agyszöveteiben. Eredményeink azt mutatják, hogy 400 mg/kg NMN orális szondán keresztül történő beadása sikeresen növeli az agy NAD+ szintjét egerekben 45 perc elteltével. Ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az NMN beavatkozásként használható az agy NAD+ szintjének növelésére.

A β-nikotinamid-mononukleotid (NMN) pótlás hatékonysága és biztonságossága egészséges középkorú felnőtteknél: randomizált , multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, dózisfüggő klinikai vizsgálat

Állatkísérletekben a β-nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítés növeli a nikotinamid-adenin-dinukleotid NAD) koncentrációja, és nagy biztonsággal javítja az egészséget és az élettartamot. Nem világos azonban, hogy ezek a hatások átvihetők-e az emberre. Ebben a randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, dózisfüggő klinikai vizsgálatban 80 középkorú, egészséges felnőttet randomizáltak egy 60 napos klinikai vizsgálatra, napi egyszeri orális placebóval, 300 mg, 600 mg vagy 900 mg NMN. Az elsődleges cél a vér NAD-koncentrációjának értékelése volt dózisfüggő sémákkal. A másodlagos cél az NMN-kiegészítés biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt, a klinikai hatékonyság értékelése mellett a fizikai teljesítmény mérésével (hatperces sétateszt), a vér biológiai életkorával (Aging.Ai 3.0 kalkulátor), az inzulinrezisztencia homeosztatikus modelljével. (HOMA-IR) és szubjektív általános állapotfelmérés [36-item Short Form Survey Instrument (SF-36)]. A statisztikai elemzést a Per Protocol analízissel végeztük, a szignifikáns szintet p = 0,05-re állítottuk be. Mind a 80 résztvevő a vizsgálati protokoll megsértése nélkül fejezte be a vizsgálatot. A vér NAD-koncentrációi statisztikailag szignifikánsan megemelkedtek az összes NMN-nel kezelt csoportban a 30. és a 60. napon, mind a placebóval, mind a kiindulási értékkel összehasonlítva (mindegyik p ≤ 0,001). A vér NAD koncentrációja a 600 mg és 900 mg NMN-t szedő csoportokban volt a legmagasabb. A mellékhatások (AE) monitorozása, valamint a laboratóriumi és klinikai intézkedések alapján nem találtak biztonsági problémákat, és az NMN-kiegészítést jól tolerálták. A sétatávolság növekedése a hatperces séta teszt során statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a 300 mg-os, 600 mg-os és 900 mg-os csoportokban a placebóhoz képest a 30. és a 60. napon egyaránt (mindegyik p < 0,01), a leghosszabb gyaloglási távolságokat a 600-ban mérték. mg és 900 mg-os csoportok. A vér biológiai életkora szignifikánsan megemelkedett a placebo csoportban, és változatlan maradt az összes NMN-nel kezelt csoportban a 60. napon, ami szignifikáns különbséget eredményezett a kezelt csoportok és a placebó között (mind p<0,05). A HOMA-IR nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget az összes NMN-nel kezelt csoportban a placebóhoz képest a 60. napon. Az SF-36 pontszámok változása a 30. és a 60. napon statisztikailag szignifikánsan jobb egészségi állapotot mutatott mindhárom kezelt csoportban, mint a 60. napon. placebo-csoport (p < 0,05), kivéve az SF-36 pontszám változását a 300 mg-os csoportban a 30. napon. Az NMN-kiegészítés növeli a vér NAD-koncentrációját, és biztonságos és jól tolerálható napi 900 mg NMN-ig terjedő orális adagolás mellett. A vér NAD-koncentrációjában és fizikai teljesítőképességében kifejezett klinikai hatékonyság 600 mg-os napi orális bevitelnél a legmagasabb. Ezt a vizsgálatot a ClinicalTrials.gov, NCT04823260 és a Clinical Trial Registry (India, CTRI/2021/03/032421) regisztrálta.

A NAD-t fokozó molekulák terápiás potenciálja: Az in vivo bizonyítékok

A nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD), a sejt redox enzimek hidrogénhordozója, jól ismert a redox reakciókban betöltött szerepéről. Újabban jelzőmolekulaként jelent meg. A NAD+-érzékelő enzimek modulálásával a NAD+ kulcsfontosságú folyamatok százait szabályozza az energia-anyagcserétől a sejtek túléléséig, a táplálékfelvételtől, a testmozgástól és a napszaktól függően az emelkedésig és a csökkenésig. A NAD+ szintje az életkorral folyamatosan csökken, ami megváltozott anyagcserét és fokozott betegségekre való hajlamot eredményez. A NAD+ szintjének helyreállítása idős vagy beteg állatokban elősegítheti az egészséget és meghosszabbíthatja az élettartamot, így biztonságos és hatékony NAD-fokozó molekulák után kutatnak, amelyek az ígéretet hordozzák, hogy növelik a szervezet ellenálló képességét, nem csak egy betegséggel szemben, hanem sok betegséggel szemben is, ezáltal kiterjesztve az egészséges állapotot. emberi élettartam.

NAD+ és sirtuinok az öregedésben és a betegségekben

Nikotinamidadenin A dinukleotid (NAD(+)) egy klasszikus koenzim, amely számos redox reakciót közvetít. A NAD(+) fontos szerepet játszik a NAD(+)-fogyasztó enzimek, köztük a sirtuinok, a poli-ADP-ribóz polimerázok (PARP) és a CD38/157 ektoenzimek szabályozásában is. A NAD(+) bioszintézis, amelyet különösen a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT) közvetít, és a SIRT1 együtt működik az anyagcsere és a cirkadián ritmus szabályozásában. A NAD(+) szintje csökken az öregedési folyamat során, és az Achilles-sarka lehet, ami a nukleáris és mitokondriális funkciók hibáit okozza, és számos korral összefüggő patológiát eredményez. A NAD(+) helyreállítása NAD(+) intermedierek kiegészítésével drámaian javíthatja ezeket az életkorral összefüggő funkcionális hibákat, ellensúlyozva számos öregedési betegséget, beleértve a neurodegeneratív betegségeket is. Így a sirtuin aktiválás és a NAD(+) intermedier kiegészítés kombinációja hatékony öregedésgátló beavatkozás lehet, reményt nyújtva az idősödő társadalmaknak világszerte.

NAMPT és NAMPT által vezérelt NAD anyagcsere az érrendszeri javításban

A vaszkuláris helyreállítás fontos szerepet játszik a posztiszkémiás remodellingben és a rehabilitációban kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségek, például stroke és szívinfarktus esetén. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD), egy jól ismert koenzim, amely részt vesz az elektrontranszport láncban az adenozin-trifoszfát előállításában, fontos szabályozóként jelent meg, amely különféle biológiai jelátviteli útvonalakat szabályoz. A nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT) a NAD bioszintézisének sebességkorlátozó enzime emlősökben. A NAMPT nem enzimatikus módon is hathat, feltehetően ismeretlen receptor(ok) által. Az elmúlt évtizedben gyorsan felhalmozódó adatok azt mutatják, hogy a NAMPT és a NAMPT által szabályozott NAD metabolizmus szabályozza az alapvető biológiai funkciókat az endothel sejtekben, a vaszkuláris simaizomsejtekben és az endothel progenitor sejtekben. A NAD-fogyasztó fehérjék, köztük a sirtuinok, a poli-ADP-ribóz polimerázok (PARP-ok) és a CD38, hozzájárulhatnak a NAMPT-NAD tengely szabályozó hatásaihoz ezekben a sejtekben és az érrendszeri helyreállításhoz. Ez az áttekintés a NAMPT és a NAMPT által szabályozott NAD metabolizmussal kapcsolatos aktuális adatokat tárgyalja az érrendszeri helyreállításban, valamint a NAMPT-hoz kapcsolódó termékek klinikai lehetséges transzlációs alkalmazását a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségek kezelésében.

Az intracelluláris NAMPT-NAD+-SIRT1 kaszkád javítja az ischaemiás érrendszeri helyreállítást azáltal, hogy modulálja a Notch jelátvitelt az endothel progenitorokban

Célok: Az intracelluláris nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (NAMPT) a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD(+)) bioszintézisének sebességkorlátozó enzime. Ez a tanulmány a NAMPT által közvetített NAD(+) jelátvitel szerepét vizsgálta az ischaemiás érrendszeri helyreállításban. Módszerek és eredmények: Az egér hátsó végtag-ischaemia fokozta a NAMPT expresszióját és a NAD(+) szintjét a csontvelőben (BM). A NAMPT farmakológiai gátlása az FK866 kémiai inhibitorral rontotta a BM-ből származó endoteliális progenitor sejtek (EPC) mobilizációját ischaemiás stressz hatására. A NAMPT-ot túltermelő transzgenikus egerek (Tg egerek), de a H247A-mutáns domináns-negatív NAMPT-t (DN-Tg egerek) nem, fokozott kapillárissűrűséget, megnövekedett proliferáló endoteliális sejtek számát, jobb véráramlás helyreállítást és megnövekedett kollaterális arteriolákat mutattak az ischaemiás végtagban . A tenyésztett BM-eredetű EPC-kben a NAMPT gátlása elnyomta a proliferációt, a migrációt és a tubusképződést, míg a NAMPT túlzott expressziója ellentétes hatásokat váltott ki. A NAMPT EPC-kre kifejtett hatását a sirtuin 1 (SIRT1) elnémítása szüntette meg, nem pedig a SIRT2-7. A NAMPT túlzott expressziója a Notch-1 intracelluláris domén dezacetilációjának SIRT1-től függő fokozásához vezetett, ami gátolta a Delta-like ligand-4 (DLL4)-Notch jelátvitelt, és ezáltal fokozta a VEGFR-2 és VEGFR-3 szabályozását. A rekombináns VEGF injekciója kifejezettebb EPC mobilizációt indukált Tg egerekben, de nem DN-Tg egerekben. Ezenkívül a NAMPT túlzott expressziója leszabályozta a Fringe család glikoziltranszferázait SIRT1-függő módon, ami érzékenyebbé tette Notch-ot a pro-angiogén ligandumra, a Jagged1-re, nem pedig az anti-angiogén ligandumra, a DLL4-re. Következtetések: Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az intracelluláris NAMPT-NAD(+)-SIRT1 kaszkád javítja az ischaemiás neovaszkularizációt. A Notch jelátvitel modulálása hozzájárulhat a fokozott ischaemiás neovaszkularizációhoz.

A nikotinamid-ribozid fokozza az endothel prekurzor sejtek funkcióját, és a Sirt1/AMPK útvonal közvetítésével elősegíti a tűzálló sebgyógyulást

A vaszkularizáció hiánya közvetlenül összefügg a diabétesz mellitusz (DM) refrakter sebgyógyulásával. Az endothel prekurzor sejtek (EPC) dúsítása ígéretes, de kihívást jelentő megközelítés a diabéteszes sebek kezelésében. Itt megvizsgáljuk a nikotinamid-ribozid (NR) hatását az EPC funkcióra a diabéteszes sebek jobb gyógyulása érdekében. Azok a Db/db egerek, amelyeket NR-vel kiegészített táplálékkal (400 mg/kg/nap) kezeltek 12 hétig, nagyobb sebgyógyulást és angiogenezist mutattak, mint a kezeletlen db/db egerek. Ezzel a fenotípussal összhangban az NR-kiegészítés szignifikánsan növelte a db/db egerek vér- és csontvelőből (BM) származó EPC-k számát, valamint a BM-EPC-k tubusképzési és adhéziós funkcióit. Továbbá, az NR-vel kiegészített BM-EPC-k a sirtuin 1 (Sirt1), a foszforilált adenozin-monofoszfát által aktivált protein kináz (p-AMPK) magasabb expresszióját és az acetilált peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor γ koaktivátor (PGC-1α) alacsonyabb expresszióját mutatták, mint a BM. - Kezeletlen db/db egerekből izolált EPC-k. A Sirt1 leütése a BM-EPC-ben szignifikánsan megszüntette az NR csőképződését és adhéziós funkcióját, valamint a p-AMPK és a dezacetilált PGC-1a expresszióját. Az AMPK gátlása megszüntette az NR által szabályozott EPC funkciót, de nem volt hatással a Sirt1 expressziójára, bizonyítva, hogy az NR fokozza az EPC funkciót a Sirt1-AMPK útvonalon keresztül. Összességében ez a tanulmány azt mutatja, hogy az NR szájon át történő felvétele fokozza az EPC funkciót a diabéteszes sebgyógyulás elősegítése érdekében, ami azt jelzi, hogy az NR-kiegészítés ígéretes stratégia lehet a diabéteszes szövődmények előrehaladásának megelőzésére.

A kialakuló NAD+ terápiás potenciálja – a szív- és érrendszeri betegségekre vonatkozó stratégiák növelése

A szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok világszerte. Az öregedés és/vagy a metabolikus stressz közvetlenül befolyásolja a szív- és érrendszert. Az elmúlt néhány évben intenzíven vizsgálták a megváltozott nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) metabolizmus hozzájárulását az öregedéshez és más, a szív- és érrendszeri betegségekhez szorosan kapcsolódó patológiás állapotokhoz. A NAD+ biohasznosulása az életkorral és a kardiometabolikus állapotokkal több emlősszövetben csökken. Meggyőző adatok arra utalnak, hogy a csökkenő szöveti NAD+ gyakran összefügg a mitokondriális diszfunkcióval, és terápiás célpontnak tekinthető. Így a NAD+ pótlásáról akár genetikai, akár természetes étrendi NAD+-növelő stratégiákkal a közelmúltban bebizonyosodott, hogy különböző kísérleti modellekben hatékonyan javítja a szív- és érrendszeri egészség patofiziológiáját, valamint kisebb mértékben az emberi egészséget. Itt áttekintjük és megvitatjuk a legújabb kísérleti bizonyítékokat, amelyek azt mutatják, hogy a NAD+ biológiai hozzáférhetőségének növelése, különösen a természetes NAD+ prekurzorok használatával, reményt adhat a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére és kezelésére szolgáló új terápiás stratégiákra.

NAD(+) anyagcsere: bioenergetika, jelzések és manipuláció a terápiához

Feltérképezzük a B3-vitaminnal kapcsolatos tudományos ismeretek történeti fejlődését, és leírjuk a B3-vitamin aktív metabolitjait, a NAD+ és NADP+ piridin-dinukleotidokat, amelyek nélkülözhetetlenek a sejtes energia-anyagcsere, sejtvédelem és bioszintézis folyamataihoz. A NAD+ tanulmányozását felpezsdítették azok az új ismeretek, amelyek szerint a NAD+ metabolizmuson belüli dinamika olyan effektorokhoz (sirtuinokhoz, PARP-okhoz és CD38-hoz) kapcsolódó fő jelátviteli folyamatokat indít el, amelyek a NAD+-t effektor szubsztrátként használva újraprogramozzák a sejtmetabolizmust. A sejtadaptáció magában foglalja a mitokondriális biogenezis stimulálását, amely alapvető folyamat a sejt- és szövetfiziológiának a csökkent tápanyag-elérhetőséghez és/vagy a megnövekedett energiaigényhez való igazításában. Számos emlős anyagcsereút konvergál a NAD+-hoz, beleértve a triptofánból származó de novo útvonalakat, a nikotinamid-mentő útvonalakat, a nikotinsav-mentési útvonalakat és a nikotinamid-ribozidot és a nikotinsav-ribozidot tartalmazó nukleozid-mentési útvonalakat. A kulcsfontosságú felfedezések rávilágítanak a NAD+ bioszintetikus útvonalak megcélzásának terápiás lehetőségére az emberi betegségek kezelésében. A közelmúltban megjelent az a felismerés, hogy a NAD+ homeosztázis sebezhető az öregedéssel és a betegségi folyamatokkal szemben, és ösztönözte a tesztelést annak megállapítására, hogy a sejtes vagy szöveti NAD+ feltöltése vagy fokozása javíthat-e az öregedés vagy a betegség fenotípusain. Ez a kísérleti megközelítés számos bizonyítékot szolgáltatott a koncepció sikerére, bizonyítva, hogy a NAD+ koncentrációk pótlása vagy növelése javító vagy gyógyító előnyökkel járhat. Így a NAD+ metabolikus útvonalak kulcsfontosságú biomarkereket és paramétereket biztosíthatnak a szervezet egészségének értékeléséhez és módosításához.

Nikotinamid-adenin-dinukleotid a szív remodelling és öregedés fejlesztésében és kezelésében

Háttér: A közelmúltban a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+), mint öregedésgátló és antioxidáns molekula jótékony hatásai kerültek a kutatások fókuszába. Mindazonáltal tisztázatlanok maradnak azok a mechanizmusok, amelyek révén a NAD+ kiegészítés befolyásolja a kapcsolódó metabolitokat fiziológiás körülmények között. Pontosabban, bár a NAD+ számos olyan folyamatban vesz részt, amelyek a szív- és érrendszeri betegségekben szabályozatlanok, a NAD+ prekurzorok és a NAD+ szívbetegségekre gyakorolt hatásai csak a közelmúltban kezdenek felismerni. Célkitűzés: Megvitatni a NAD+ kiegészítés hatását a káros szív-átalakításra és az öregedésre. Eredmények: A NAD+ prekurzorokkal vagy nikotinamid-riboziddal való kiegészítés, amely fokozza vagy kiegészíti a NAD+ metabolomot, védő hatást gyakorolhat a szívre. A NAD+ a mitokondriális oxidációs-redukciós (redox) állapot mechanizmusán keresztül enyhítheti a krónikus szívelégtelenséget. Ezenkívül a NAD+ pótlás javíthatja az egerek élettartamát. Következtetés: A NAD+ jelentős öregedésgátló és antioxidáns hatást fejt ki, ígéretes terápiás hatással. Emberre gyakorolt hatását és étrend-kiegészítőként való használatát azonban tovább kell vizsgálni.

A nikotinamid-adenin-dinukleotid terápiás célpontként jelenik meg az öregedés és az ischaemiás állapotok esetén

A nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD+) a redoxreakciók központi koenzimjeként írták le, és a stresszrezisztencia és a hosszú élettartam kulcsfontosságú szabályozója. Az öregedés egy többtényezős és visszafordíthatatlan folyamat, amelyet a szervezet fiziológiai funkcióinak idővel történő fokozatos csökkenése jellemez, ami az életkorral összefüggő patológiák kialakulásához vezet, és végül növeli a halál valószínűségét. Az iszkémia a tápláló véráramlás hiánya, amely károsodást és halálozást okoz, amely többnyire különböző szervekben fordul elő az öregedés során. Az öregedés folyamata és a kapcsolódó ischaemiás állapotok során a NAD+ szint csökken, és nukleáris és mitokondriális diszfunkciókhoz vezet, ami az életkorral összefüggő patológiákat eredményez. A legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a NAD+ helyreállítása intermedierekkel, például nikotinamid-mononukleotiddal és nikotinamid-riboziddal történő kiegészítéssel értékes stratégia lehet az ischaemiás sérülések és az életkorral összefüggő defektusok helyreállításában. Ez az áttekintés összefoglalja azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek felelősek az ischaemiás rendellenességek és az öregedés során a NAD+-szintek csökkenéséért, valamint különös hangsúlyt fektet a NAD+ prekurzor öregedésre és ischaemiára gyakorolt hatásának megértésében elért közelmúltbeli fejlődésre.

A nikotinamid-ribozid, az élelmiszerekben található nyomelem, egy B3-vitamin, amely hatással van az energia-anyagcserére és a neuroprotekcióra.


A felülvizsgálat célja: Ez az áttekintés az élelmiszerekben található nikotinamid-ribozid nevű nyomelem biológiájára és anyagcseréjére összpontosít. A nikotinamid-ribozid a nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD) prekurzora, és a B3-vitamin forrása. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a nikotinamid-ribozid egyedülálló tulajdonságokkal rendelkezik, mint B3-vitamin. Áttekintjük ennek az anyagnak az anyagcseréjére vonatkozó ismereteket, valamint a közelmúltban végzett munkákat, amelyek olyan új egészségügyi előnyökre utalnak, amelyek összefüggésbe hozhatók a nikotinamid-riboziddal, nagyobb mennyiségben, mint amennyi az élelmiszerekben természetesen megtalálható. Friss megállapítások: A nikotinamid-ribozid élesztőben és emlősökben kifejtett hatásait vizsgáló közelmúltban végzett munka megállapította, hogy legalább kétféle metabolikus útvonalon metabolizálódik. Ezek közül az első lebomló, és nikotinamidot termel. A második útvonal a nikotinamid-ribozid-kinázoknak nevezett kinázokat foglalja magában (emberben Nrk1 és Nrk2). A kináz-útvonal valószínű részvétele a nikotinamid-ribozid egyedülálló hatásaiban rejlik a rágcsálók szöveti NAD-koncentrációjának növelésében, valamint az inzulinérzékenység kiváltásában, a mitokondriális biogenezisben és a sirtuin funkciók fokozásában. Az Alzheimer-kór modelljeiben a nikotinamid-riboziddal végzett további vizsgálatok az agy biológiai hozzáférhetőségét és védőhatásokat mutatnak, valószínűleg az agy NAD-szintézisének stimulálásával. Összegzés: A kezdeti vizsgálatok tisztázták a kevésbé ismert B3-vitamin, a nikotinamid-ribozid lehetőségét, amely bizonyos élelmiszerekben elérhető, és valószínűleg az emberek számára is elérhető étrend-kiegészítőkkel. Olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek inzulinszenzitizálják, fokozzák a testmozgást, ellenállnak a magas zsírtartalmú étrend negatív hatásainak, és idegrendszert védenek.

A nikotinamid-ribozid elősegíti a Sir2 elnémítását, és meghosszabbítja az élettartamot a Nrk és Urh1/Pnp1/Meu1 útvonalon keresztül a NAD+ felé

Bár NAD(+) bioszintézis szükséges az élesztőben a Sir2 funkciókhoz és a replikációs élettartamhoz, a NAD(+) prekurzorok változásai a jelentések szerint felgyorsítják az öregedést, de nem hosszabbítják meg az élettartamot. Az eukariótákban a nikotinamid-ribozid egy újonnan felfedezett NAD(+)-prekurzor, amelyet specifikus nikotinamid-ribozid-kinázok, a Nrk1 és Nrk2 nikotinamid-mononukleotiddá alakítanak át. Ebben a tanulmányban felfedeztük, hogy az exogén nikotinamid-ribozid elősegíti a rekombináció Sir2-függő elnyomását, javítja a géncsendesítést, és meghosszabbítja az élettartamot kalóriakorlátozás nélkül. A nikotinamid-ribozid hatásmechanizmusa teljes mértékben a megnövekedett nettó NAD(+) szintézistől függ két útvonalon, az Nrk1 útvonalon és az Urh1/Pnp1/Meu1 útvonalon, amely az Nrk1-től független. Ezenkívül a két nikotinamid-ribozid mentőút hozzájárul a NAD(+) metabolizmushoz nikotinamid-ribozid kiegészítés hiányában. Így, mint az egér kalóriakorlátozása, a nikotinamid-ribozid megemeli a NAD(+)-t és növeli a Sir2 funkciót.

Vitaminok és öregedés: utak a NAD+ szintézishez

Legutóbbiak A genetikai bizonyítékok további mentési utakat tárnak fel a NAD(+) szintézishez. Ebben a számban Belenky et al. (2007) arról számolnak be, hogy a nikotinamid-ribozid, egy új NAD(+) prekurzor, szabályozza a Sir2 dezacetiláz aktivitását és az élesztő élettartamát. A nikotinamid-ribozid élettartam-hosszabbító képessége nem függ a kalóriakorlátozástól.

A nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés javítja a mitokondriális diszfunkciót és megmenti a sejtöregedést a NAD+/Sirt3 útvonalon keresztül a mesenchymal Cell-ben

Az in vitro expanzió által közvetített replikatív öregedés súlyosan korlátozta a mesenchymális őssejtek (MSC) klinikai alkalmazását. A felhalmozódó vizsgálatok kimutatták, hogy a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) kimerülése szorosan összefügg az őssejtek öregedésével és a mitokondriális anyagcserezavarral. A NAD+ szint növelése hatékony módja az öregedés késleltetésének. Korábban megerősítettük, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN), a NAD+ prekurzora, képes enyhíteni a NAD+-hiány által kiváltott MSC öregedést. Azonban még mindig nem teljesen világos, hogy az NMN képes-e csillapítani az MSC öregedését és annak mögöttes mechanizmusait. A jelen tanulmány kimutatta, hogy a késői passzázs (LP) MSC-k alacsonyabb NAD+-tartalmat, csökkent Sirt3-expressziót és mitokondriális diszfunkciót mutattak. Az NMN-kiegészítés az intracelluláris NAD+ szint, a NAD+/NADH arány, a Sirt3 expresszió jelentős növekedéséhez, valamint a mitokondriális funkciók javulásához és az öregedő MSC-k megmentéséhez vezet. Ezenkívül a Sirt3 túlzott expressziója enyhítette a mitokondriális diszfunkciót, és visszakereste az öregedéssel kapcsolatos fenotípusos jellemzőket az LP MSC-kben. Ezzel szemben a Sirt3 aktivitás gátlása egy szelektív Sirt3 inhibitor 3-TYP segítségével a korai passzázs (EP) MSC-kben a sejt öregedésének súlyosbodását és abnormális mitokondriális működést eredményezett. Ezenkívül az NMN beadása javítja a 3-TYP által kiváltott mitokondriális rendellenességeket és a sejt öregedését is az EP MSC-kben. Összességében az NMN-pótlás enyhíti a mitokondriális diszfunkciót és megmenti az MSC öregedését a NAD+/Sirt3 útvonal közvetítésével, új mechanizmust biztosítva az MSC öregedéséhez és ígéretes stratégiát az öregedésgátló gyógyszerek számára.

A nikotinamid-ribozid helyreállítja a megismerést a proliferátor által aktivált receptor-γ koaktivátor 1α által szabályozott β-szekretáz 1 lebomlásának fokozásával és mitokondriális génexpresszió Alzheimer-kóros egérmodellekben

A nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD)(+), a mitokondriális elektrontranszport lánc redox-aktivitásaiban szerepet játszó koenzimet kulcsfontosságúként azonosították Az élettartam-meghosszabbító hatások szabályozója, és a NAD(+) expresszió aktiválása összefüggésbe hozható a béta-amiloid (Aβ) toxicitás csökkenésével Alzheimer-kórban (AD). A nikotinamid-ribozid (NR) a NAD(+) prekurzor, elősegíti a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-γ koaktivátor 1 (PGC)-1α expresszióját az agyban. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a PGC-1α az Aβ képződésének kulcsfontosságú szabályozója, mivel befolyásolja a β-szekretáz (BACE1) lebomlását. Ebben a tanulmányban azt a hipotézist teszteltük, hogy az NR-kezelés AD egérmodellben csökkentheti az Aβ toxicitást a PGC-1α által közvetített BACE1 degradáció aktiválása révén. A Tg2576 AD egérmodellt, in vivo viselkedési elemzéseket, biokémiai vizsgálatokat, kis hajtű RNS (shRNS) géncsendesítést és elektrofiziológiai rögzítést alkalmazva azt találtuk, hogy (1) Tg2576 egerek diétás kezelését 250 mg/kg/nap NR-vel 3 hónapon keresztül. szignifikánsan mérsékli a kognitív romlást Tg2576 egerekben, és egybeesik a NAD(+) steady-state szintjének növekedésével az agykéregben; (2) NR alkalmazása hippocampális szeletekre (10 μM) 4 órán keresztül megszünteti a Tg2576 egerek CA1 régiójában feljegyzett hosszú távú potencírozási hiányokat; (3) Az NR-kezelés elősegíti a PGC-1α expresszióját az agyban, ami egybeesik a BACE1 fokozott lebomlásával és az Aβ termelés csökkenésével Tg2576 egerekben. További in vitro vizsgálatok megerősítették, hogy a Tg2576 embriókból származó primer neuronális tenyészetekben a BACE1 fehérje tartalma csökken az NR kezelés hatására, ahol a BACE1 lebomlását a PGC-1α-shRNS géncsendesítés megakadályozta; és (4) az NR-kezelés és a PGC-1α túlzott expressziója fokozza a BACE1 ubikvitinációját és a proteaszóma lebomlását. Vizsgálataink azt sugallják, hogy a diétás NR-kezelés előnyös lehet az AD kognitív funkcióinak és a szinaptikus plaszticitásnak, részben azáltal, hogy elősegíti a PGC-1α által közvetített BACE1 ubikvitinációját és lebomlását, ezáltal megakadályozza az Aβ termelést az agyban.

A nikotinamid-ribozid megőrzi a szívműködést a kitágult kardiomiopátia egérmodelljében

Háttér: A szívizom metabolikus károsodása a krónikus szívelégtelenség fő jellemzője. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+), mint az üzemanyag-oxidáció és az oxidatív foszforiláció fő koenzimje, valamint az energiastresszt és az oxidatív stresszválaszt jelző enzimek szubsztrátja, számos betegségben, köztük a szívelégtelenségben, metabolikus célpontként jelenik meg. Keveset tudunk a NAD+ homeosztázisát szabályozó mechanizmusokról a szívelégtelenségben. Mód: A NAD+ homeosztázis lehetséges változásainak feltárása érdekében a szívelégtelenségben számszerűsítettük a NAD+ bioszintetikus enzimek expresszióját a szívelégtelenségben szenvedő emberi szívben és a szérumválasz-faktor transzkripciós faktor szívbeli kimerülése által kiváltott dilatált kardiomiopátia (DCM) egérmodelljének szívében. (SRFHKO) vagy a keresztirányú aorta összehúzódása által kiváltott szívhipertrófia. Mindkét egérmodellben tanulmányoztuk a NAD+ prekurzor-kiegészítés hatását a szívműködésre. Eredmények: Mind a DCM, mind a transzverzális aorta-szűkületben szenvedő egerek szívében a NAD+ szint 30%-os csökkenését figyeltük meg, amihez a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz enzim expressziójának csökkenése társult, amely a nikotinamid prekurzort, míg a nikotinamid-ribozid-kináz RK2RK2 kináz 2-ét (NMM) újrahasznosítja. ), amely a nikotinamid ribozid prekurzort foszforilálja, magasabb szintre emelkedik a DCM-ben (40-szeres), mint a transzverzális aorta-szűkületben (4-szeres). Ezt az eltolódást az emberi szívelégtelenség biopsziáiban is megfigyelték, összehasonlítva a nem hibás kontrollokkal. Kimutattuk, hogy az Nmrk2 gén egy AMP-aktivált protein kináz és peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor α-reszponzív gén, amely energiastressz és NAD+ kimerülés hatására aktiválódik izolált patkány kardiomiocitákban. A nikotinamid-ribozid hatékonyan megmenti a NAD+ szintézist válaszul a nikotinamid-foszforiboziltranszferáz FK866 által közvetített gátlására, és serkenti a glikolízist a kardiomiocitákban. Ennek megfelelően kimutattuk, hogy a nikotinamid-ribozid táplálékkiegészítés csökkenti a szívelégtelenség kialakulását egerekben, erőteljesebben DCM-ben, részben pedig a transzverzális aorta-szűkület után azáltal, hogy stabilizálja a szívizom NAD+ szintjét a szívelégtelenségben. A nikotinamid-ribozid-kezelés emellett erőteljesen növeli a 3 metabolit, a nikotinsav-adenin-dinukleotid, a metil-nikotinamid és az N1-metil-4-piridon-5-karboxamid szívizomszintjét, amelyek validációs biomarkerekként használhatók a kezeléshez. Következtetések: Az adatok azt mutatják, hogy a nikotinamid-ribozid, a NAD prekurzorok közül a legenergiahatékonyabb, hasznos lehet a szívelégtelenség kezelésében, különösen a DCM összefüggésében, amely betegség kevés terápiás lehetőséget kínál.

A nikotinamid-ribozid megvédhet a kognitív károsodástól?

Cél felülvizsgálatáról: A jelen áttekintés célja a nikotinamid-ribozid, az esszenciális piridin-nukleotid, a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) prekurzora, terápiás szerként történő alkalmazásának klinikai előnyeivel foglalkozni az életkorral összefüggő kognitív hanyatlás mérséklésére. Friss megállapítások: A nikotinamid-ribozid orális kiegészítése gátolhatja az Alzheimer-kór kóros jellemzőinek felhalmozódását, és javíthatja a tanulást és a memóriát a demencia különböző egérmodelljeiben. A nikotinamid-ribozid csökkentheti a DNS-károsodást, az ideggyulladást, az apoptózist és a hippocampalis szinaptikus plaszticitásának javítását diabéteszes egerekben és egy másik Alzheimer-kóros egérmodellben. A nikotinamid-ribozid kognitív előnyei az Alzheimer-kór modelljeiben részben a proliferátor által aktivált γ koaktivátor 1α-mediált β-szekretáz 1 (BACE-1) ubikvitinációjának és lebomlásának fokozásával módosíthatók, ami megakadályozza az Aβ termelést az agyban. A nikotinamid-ribozid emellett megőrizte a vér-agy gát integritását és fenntartotta a bél mikrobiótát egy egérmodellben agyi kisérbetegségek és alkohol által kiváltott depresszió esetén. Kimutatták, hogy az orális nikotinamid-ribozid biológiailag hozzáférhető és jól tolerálható az emberekben, más NAD+ prekurzorokhoz képest korlátozott káros hatásokkal. Összegzés: Az orális nikotinamid-ribozid ígéretes stratégia lehet a kognitív hanyatlás javítására a „normális” öregedés, az Alzheimer-kór és más betegségek során. A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok eredményeire van szükség ahhoz, hogy számba vegyék az emberre gyakorolt preklinikai előnyöket.

A nikotinamid-ribozid-kloriddal végzett akut kezelés csökkenti a hippocampalis károsodást és megőrzi az ischaemiás sérülést szenvedő egerek kognitív funkcióját

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) az agy energiaellátásában részt vevő enzimek kritikus szubsztrátja. A nikotinamid-ribozid (NR), egy NAD+ prekurzor, neuroprotektív faktorként jelenik meg a krónikus agyi sérülések után. A kutatók azonban nem határozták meg, hogy javítja-e a megismerést az akut ischaemia után. A jelen vizsgálatban a középső agyi artéria elzáródású egereket NR-kloriddal kezeltük (NRC, 300 mg/kg, IP, 20 perccel a reperfúzió után). A Morris vízi labirintus teszt eredményei azt mutatták, hogy az NRC-vel kezelt csoportban a tanulás és a memória funkciója jobban helyreáll. Az akut NRC kezelés csökkentette a hippocampus infarktus térfogatát, csökkentette a neuronok elvesztését és apoptózisát a hippocampusban. A hippocampális szövetek Western blot és nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálatai kimutatták, hogy a Sirtin-1 és az adenozin 5'-monofoszfát által aktivált protein kináz aktivációja megnőtt, a NAD tartalom emelkedett, és az adenozin-trifoszfát termelődését erősítette az NRC. Az akut NRC-kezelés együttesen növelte az energiaellátást, csökkentette a neuronok elvesztését és apoptózisát, megvédte a hippokampuszt, és végső soron elősegítette a kognitív funkciók helyreállítását agyi ischaemia után.

A NAD+ hiányának kiegyensúlyozása nikotinamid-riboziddal: terápiás lehetőségek és korlátok

A celluláris nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) szintjének megváltozását figyelték meg számos életmóddal és életkorral összefüggő betegségben. Ez ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a NAD+ prekurzorokkal vagy B3-vitaminnal történő étrend-kiegészítés egészségügyi előnyökkel járhat. A NAD+ prekurzorként funkcionáló különböző molekulák közül a nikotinamid-ribozid (NR) kapta a legnagyobb figyelmet a preklinikai szintű betegségek enyhítésében és kezelésében elért sikerének köszönhetően. Az NR-kiegészítési stratégiák klinikai eredményei azonban még nem feleltek meg az egérmodellekben generált elvárásoknak. Ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy átfogó képet adjunk a NAD+ biológiájáról, arról, hogy mi okozza a NAD+ hiányt, valamint az NR útját a felfedezéstől a klinikai fejlődésig. Azt is megvitatjuk, hogy melyek az NR-alapú terápiák jelenlegi korlátai, és ezek leküzdésének lehetséges módjai. Összességében ez az áttekintés nemcsak a NAD+ biológiájának megértéséhez és a betegségben bekövetkezett változások felméréséhez nyújt eszközöket, hanem annak eldöntéséhez is, hogy melyik NAD+ prekurzor rendelkezhet a legjobb terápiás potenciállal.

Cirkadián kardiális NAD+ anyagcsere a transzkripciós szabályozástól az egészséges öregedésig

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) egy kritikus redox faktor és koenzim, amely ritmikusan hozzáférhető, és a csökkent NAD+ szint gyakori tényező számos betegségben, beleértve az öregedéssel kapcsolatos kockázati tényezőket is. A legújabb tanulmányok kibővítették a cirkadián ritmusok és az azokat fenntartó központi óratényezők szerepét a szív NAD+ szintjének szabályozásában. Ez feltárta, hogy a NAD+ poolok és használatuk szorosan összefügg a szívműködéssel, de a szívelégtelenséggel is. Ezeknek a területeknek a konvergenciája, nevezetesen az óraszabályozás, a szívbetegségek és a NAD+ metabolizmus, egy komplex hálózatot jelent, amely potenciális tudományos és klinikai felfedezéseket rejt magában, tekintettel az egyre több állatmodellere, a közelmúltban kifejlesztett technológiára, valamint a biztonságos és hozzáférhető prekurzor-kiegészítés lehetőségére. Ez az áttekintés röviden bemutatja a szív cirkadián ritmusára vonatkozó ismert információkat, összekapcsolja ezt a kutatást a szív NAD+ metabolizmusának megértésével, végül pedig megvitatja a lehetséges jövőbeni kísérleteket, hogy jobban megértsük a szív- és érrendszeri egészségre vonatkozó beavatkozási lehetőségeket ezen alanyokkal kapcsolatban.

A nikotinamid-ribozid redukált formája új utat határoz meg a NAD+ bioszintézisében, és orálisan biológiailag hozzáférhető NAD+ prekurzorként működik.

Cél: Az intracelluláris NAD+ szint csökkenése a normál szöveti funkciók élettani hanyatlásának egyik jellemzője. Ennek megfelelően a NAD+ prekurzorokkal történő étrend-kiegészítés megelőzheti, enyhítheti vagy akár visszafordíthatja a többszörös anyagcsere-szövődményeket és az életkorral összefüggő rendellenességeket különböző modellszervezetekben. A NAD+ prekurzorok konstellációján belül a nikotinamid-ribozid (NR) felkeltette a figyelmet erős NAD+ bioszintetikus hatásai miatt in vivo, miközben hiányzik a káros klinikai hatás. Ennek ellenére az NR nem stabil a keringésben, és felhasználását a nikotinamid-ribozid-kinázok (NRK-k) expressziója korlátozza. Ezért nagy az érdeklődés olyan új, hatékony NAD+ prekurzorok azonosítása iránt, amelyek leküzdhetik ezeket a korlátokat. Mód: A metabolomika és a farmakológiai megközelítések kombinációján keresztül leírjuk, hogy az NRH, az NR redukált formája, hatékony NAD+ prekurzorként szolgál emlőssejtekben és egerekben. Eredmények: Az NRH erősebb és gyorsabb NAD+ prekurzorként működik, mint az NR emlős sejtekben és szövetekben. A kisebb szerkezeti különbség ellenére azt találtuk, hogy az NRH különböző lépéseket és enzimeket használ a NAD+ szintéziséhez, így egy új NRK1-független útvonalat tár fel a NAD+ szintézishez. Végül bizonyítékot szolgáltatunk arra, hogy az NRH orálisan biológiailag hozzáférhető egerekben, és megakadályozza a ciszplatin által kiváltott akut vesekárosodást. Következtetések: Adataink egy új utat azonosítanak a NAD+ szintézishez, és az NRH-t ígéretes új terápiás stratégiaként osztályozzák a NAD+ szint növelésére.

NAD+ anyagcsere a szív egészségében, az öregedésben és a betegségekben

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) egy központi metabolit, amely részt vesz az energia- és redox-homeosztázisban, valamint a DNS-javító és fehérje-dezacetilációs reakciókban. A NAD+-bontó enzimek farmakológiai vagy genetikai gátlása, a NAD+ prekurzorok külső kiegészítése és a NAD+-képző enzimek transzgenikus túlzott expressziója széleskörű pozitív hatással van az anyagcsere egészségére és az életkorral összefüggő betegségekre. A NAD+-készletek általában csökkennek a normál öregedés, az elhízás és a magas vérnyomás következtében, amelyek mind a szív- és érrendszeri betegségek fő kockázati tényezői, és a NAD+-pótlás meghosszabbítja az egészségi állapotot, elkerüli a metabolikus szindrómát, és csökkenti a vérnyomást a preklinikai modellekben. Emellett a NAD+ kísérleti emelkedése javítja az atherosclerosis, ischaemiás, diabéteszes, arrhythmogén, hipertrófiás vagy dilatatív kardiomiopátiákat, valamint a szívelégtelenség különböző módozatait. Itt kritikusan megvitatjuk a NAD+ metabolizmus kardiomiocita-specifikus áramköreit, összehasonlítjuk a különböző NAD+ prekurzorok preklinikai hatékonyságát, és kiemelkedő kérdéseket teszünk fel azon klinikai vizsgálatok optimális tervezésével kapcsolatban, amelyekben a NAD+ feltöltődést vagy a szuprafiziológiás NAD+ emelkedést értékelik a betegségek megelőzésére vagy kezelésére. súlyos szívbetegségek. Feltételezzük, hogy az eddig nehezen kezelhető szívbetegségben szenvedő betegek, mint például a megőrzött ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenség, profitálhatnak a NAD+ prekurzorok beadásából. Az ilyen NAD+-központú kezelések fejlesztése a NAD+ anyagcsere finom szabályozásában elért technológiai és koncepcionális fejlődésen fog alapulni.

A NAMPT által közvetített NAD bioszintézis lehetséges terápiás hatásai depresszióban in vivo

A tanulmány célja a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (NAMPT) által közvetített adenin-dinukleotid (NAD) bioszintézis lehetséges terápiás hatásainak vizsgálata volt depressziós modellekben in vivo. Namptflox/flox egereket használtunk a NAMPT depresszióban betöltött szerepének értékelésére. Mérték a NAMPT és NAD szintet a prefrontális kéregben (PFC), és értékelték a depresszióval összefüggő viselkedést, a kognitív funkciókat és a szociális interakciót. A PFC-ben a BDNF, a pCREB, a CREB, a monoamin neurotranszmitterek és a kortikoszteron (CORT) expressziós szintjét is kimutatták. A NAMPT és NAD tartalma csökkent a PFC-ben Namptflox/flox egerekben. A Namptflox/flox egerek depresszióhoz hasonló viselkedést, kognitív funkciók romlását, csökkent szociális képességeket és dominanciát mutattak. Eközben a pCREB/CREB arány csökkent expressziós szintet mutatott a PFC-ben, de nem a BDNF. A DA, 5-HT és NE szintje csökkent, és a CORT aktiválódott a Namptflox/flox egerek PFC-jében. Ezenkívül a NAMPT-NAD szerepét vizsgálták nikotinamid-riboziddal (NR) kezelt patkányokban, miután krónikus váratlan enyhe stressznek (CUMS) voltak kitéve. Az NR megfordította a csökkent NAMPT expressziót a PFC-ben és a HIP-ben, és a NAD-tartalmat a PFC-ben, de nem a HIP-et CUMS-indukált depresszióban szenvedő patkányokban. Az NR javította a depressziós és szorongásoldó-szerű viselkedést, a mozgási aktivitást és a kognitív funkciókat is. A BDNF expresszió és a pCREB/CREB arány mind a PFC-ben, mind a HIP-ben szignifikánsan megnőtt az NR kezelést követően. A CORT aktiválódása és a csökkent DA tartalom megfordult a PFC-ben végzett NR kezelés után. Nem volt különbség az 5-HT tartalomban sem a PFC, sem a HIP csoportok között. Összességében elmondható, hogy a NAMPT által indukált NAD szintézis depresszióhoz hasonló viselkedéssel hozható összefüggésbe egerekben, és az NR által megemelkedett NAD szint javította a depressziót patkányokban.

A tudomány az NMN-A mögött Stabil, megbízható NAD+aktivátor és öregedésgátló molekula

A krónikus nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés megemeli a vér nikotinamid-adenin-dinukleotidszintjét, és megváltoztatja az izomműködést egészséges idősebb férfiaknál

Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD + ) emelkedése a nikotinamid-mononukleotid (NMN), egy NAD + prekurzor beadásával enyhítheti az öregedéssel kapcsolatos rendellenességeket; az erre vonatkozó humán adatok azonban korlátozottak. Megvizsgáltuk, hogy az NMN krónikus orális kiegészítése növelheti-e a vér NAD + szintjét és megváltoztathatja-e a fiziológiai diszfunkciókat egészséges idősebb résztvevőkben. Napi 250 mg NMN-t adtunk idős férfiaknak 6 vagy 12 hétig egy placebo-kontrollos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban. A krónikus NMN-kiegészítés jól tolerálható volt, és nem okozott jelentős káros hatást. A teljes vérminták metabolikus analízise kimutatta, hogy az orális NMN kiegészítés szignifikánsan növelte a NAD + és NAD + metabolit koncentrációkat. Névlegesen szignifikáns javulás volt tapasztalható a járássebességben és a teljesítményben a bal oldali fogásteszt során, amit nagyobb tanulmányokban kellene validálni; az NMN azonban nem gyakorolt jelentős hatást a testösszetételre. Ezért a krónikus orális NMN-kiegészítés hatékony NAD+-fokozó lehet az öregedéssel összefüggő izomműködési zavarok megelőzésében emberekben.

A nikotinamid-mononukleotid szövetspecifikus eloszlásának és biotranszformációs potenciáljának javítása ginzenozidokkal vagy rezveratrollal kombinálva

A csökkent nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+ ) szintje egyre nagyobb figyelmet kapott az elmúlt években, mivel számos betegségben és öregedésben kritikus szerepet játszik. Bár egyes kutatások bebizonyították, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítése javíthatja a NAD+ szintjét, még mindig bizonytalan, hogy a NAD+ szint bizonyos szövetekben javítható-e más tápanyagokkal kombinálva. Eddig sokféle táplálék-kiegészítő árasztotta el a piacot, amelyek az NMN összetételét természetes termékekkel párosítva tartalmazzák. Az NMN szinergiája és átalakulási folyamata azonban nem teljesen tisztázott. Ebben a vizsgálatban az NMN (500 mg/kg) orális adagolását resveratrollal (50 mg/kg) vagy ginsenozid Rh2&Rg3-mal (50 mg/kg) kombinálva alkalmazták a megfelelő gyógyszer-kombinációk egerekben való hatékonyságának validálására. Az egyedüli NMN-nel összehasonlítva az NMN rezveratrollal kombinálva körülbelül 1,6-szorosára, illetve 1,7-szeresére növelheti a NAD+ szintjét a szívben és 1,7-szeresére, míg az NMN és a ginsenozid Rh2&Rg3 hatékonyan növelheti a NAD+ szintjét a tüdőszövetben körülbelül 2,0-szeresére. . Tanulmányunk nyújthat n Új kezelési ötletek az öregedés vagy a csökkent NAD+-szint által okozott kardiopulmonális betegségek kezelésére.

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) szerepe az öregedésgátlásban, a hosszú élettartamban, valamint lehetőségei a krónikus betegségek kezelésében

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) bioszintézise és szabályozása az utóbbi időben nagy figyelmet kapott. A NAD+ szisztémás csökkenése számos szövetben összefüggésbe hozható az öregedés minden jelével. A NAD+ számos sejtfolyamatot érinthet, beleértve a metabolikus útvonalakat, a DNS-javítást és az immunsejtek aktivitását, közvetlenül és közvetve egyaránt. Ezek a sejtes folyamatok létfontosságú szerepet játszanak a homeosztázis fenntartásában, de ahogy az emberek öregszenek, szöveteik és sejtjeik NAD+ szintje csökken, és ez a NAD+ szint csökkenése számos életkorral összefüggő rendellenességgel függ össze. A NAD+ szintek helyreállításával ezek közül az életkorral összefüggő rendellenességek közül több késleltethető vagy akár visszafordítható is. Az egereken és embereken végzett új vizsgálatok némelyike a NAD+ anyagcserét célozta meg NAD+ intermedierekkel. Ezek közül a nikotinamid-mononukleotid (NMN) nagy terápiás potenciált kínál, ígéretes eredményekkel az életkorral összefüggő krónikus betegségekben, mint például a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri problémák, a kognitív károsodás és sok más. Ezenkívül emberi beavatkozásra van szükség az NMN változó dózisokkal történő kiegészítésének hosszú távú hatásainak tanulmányozására. A cikk a NAD+ fontosságának áttekintésére összpontosít az emberi öregedésre és túlélésre, a NAD+ prekurzoraiból való bioszintézisére, a legfontosabb klinikai vizsgálatok eredményeire és az NMN szerepére a különböző egészségügyi állapotokban.

A nikotinamid és a D-ribóz kombinációja (RiaGev) biztonságosan és hatékonyan növeli a NAD+ anyagcserét egészséges középen - Idős felnőttek: Véletlenszerű, hármas vak, placebo-kontrollos, keresztezett kísérleti klinikai vizsgálat

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) alapvető kofaktor, amely minden szervezet megfelelő működéséhez szükséges sejtek csökkenése korrelál az életkorral és a betegségekkel. Ez a randomizált, hármasvak, placebo-kontrollos, keresztezett kísérleti tanulmány a nikotinamid és a D-ribóz (RiaGev) kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát értékelte a NAD metabolomja fokozására és a kapcsolódó előnyökre egészséges középkorú felnőtteknél. A napi kétszeri 1520 mg RiaGev-vel való kiegészítés 7 napon keresztül szignifikánsan megnövelte a NAD+ metabolomot a vérben, különösen a NADP+-t, 27%-kal a placebo-csoporthoz képest (p = 0,033) és a kiindulási érték fölé (p = 0,007). A glutation és a nagy energiájú foszfátok szintjének növekedését is megfigyelték a vérben. A RiaGev hétnapos kiegészítése szignifikánsan (p = 0,013) csökkentette a teljes vércukorszintet anélkül, hogy az inzulinszekrécióban szignifikáns változás következett volna be (p = 0,796), ami az inzulinérzékenység és a glükóz tolerancia javulására utal. Az alanyok ébrenléti nyálkortizolszintje folyamatosan és szignifikánsan csökkent (p = 0,026) a RiaGev csoportban, ellentétben a placebóval. A RiaGev csoport alanyai kevésbé fáradtak, javult a mentális koncentráció és a motiváció az alapvonalhoz képest (p = 0,015, 0,018 és 0,012), amint azt a Checklist Individual Strength (CIS) kérdőív is megfigyelte. Nem volt klinikailag jelentős nemkívánatos esemény vagy változás a hematológiában, az elektrolitokban, a máj- és vesemarkerekben a kiegészítés előtt és után. A RiaGev biztonságosnak és hatékonynak tűnik a NAD+ metabolom növelésében egészséges középkorú felnőtteknél, amint azt ez a tanulmány mutatja.

Nikotinamid-mononukleotid-terápia által megváltoztatott RNS-expressziós profilok vizsgálata alkoholos májbetegség krónikus modelljében

Háttér: A krónikus alkoholfogyasztás világszerte a májbetegségek jelentős oka. Számos biokémiai mechanizmust kapcsoltak az alkoholos májbetegség (ALD) kialakulásához és progressziójához, mint például az oxidatív stressz, a gyulladás és a metabolikus diszreguláció, beleértve a NAD+/NADH megzavarását is. Valójában a máj NAD+ szintjének etanol által közvetített csökkenése az etanol által kiváltott steatosis, az oxidatív stressz, a steatohepatitis, az inzulinrezisztencia és a glükoneogenezis gátlása mögött álló egyik tényező. Ezért NAD+-fokozó kiegészítést alkalmaztunk a korai stádiumú ALD patogenezisében bekövetkezett változások vizsgálatára. Mód: A NAD+ terápia ALD korai stádiumra gyakorolt hatásának vizsgálatára nikotinamid-mononukleotidot (NMN) alkalmaztunk 500 mg/ttkg intraperitoneális injekcióban minden második napon a Lieber-DeCarli 6 hetes krónikus etanolmodell időtartama alatt egerekben. Számos stratégiát alkalmaztak az NMN-terápia hatásának jellemzésére, beleértve az RNS-seq integrációját, az immunblot-vizsgálatot és a metabolomikai analízist. Eredmények: Eredményeink azt mutatják, hogy az NMN-terápia növelte a máj NAD+ szintjét, megakadályozta az etanol által kiváltott plazma ALT és AST növekedését, és megváltoztatta az etanol metabolizmus által modulált gének 25%-ának expresszióját. Ezek a gének számos útvonalhoz kapcsolódnak, beleértve a MAPK útvonalat is. Érdekes módon elemzésünk feltárta, hogy az NMN-kezelés normalizálta az Erk1/2 jelátvitelt, és megakadályozta az Atf3 túlzott expressziójának indukcióját. Következtetések: Ezek az eredmények olyan korábban nem bejelentett mechanizmusokat tárnak fel, amelyek révén az NMN-kiegészítés megváltoztatja a máj génexpresszióját és a fehérje útvonalakat, hogy befolyásolja az etanol hepatotoxicitását az ALD korai stádiumú egérmodelljében. Összességében adataink azt sugallják, hogy további kutatásokra van szükség a kezelési paradigmák és a NAD+-alapú beavatkozások biokémiai következményeinek teljes körű jellemzéséhez.

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítés elősegíti az öregedésgátló miRNS-expressziós profilt idős egerek aortájában, előrejelezve az epigenetikai folyamatokat fiatalító és anti-atherogén hatások

Az érrendszeri öregedésben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megértése elengedhetetlen az életkorral összefüggő vaszkuláris patológiák kezelésére és megelőzésére szolgáló új beavatkozási stratégiák kidolgozásához. A legújabb tanulmányok kritikus bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az érrendszeri öregedést a NAD+ kimerülése jellemzi. Fontos, hogy idős egerekben a celluláris NAD+ szint helyreállítása a NAD+ booster nikotinamid mononukleotiddal (NMN) végzett kezeléssel jelentős érvédő hatást fejt ki, javítja az endotélium-függő értágulatot, csillapítja az oxidatív stresszt és megmenti az életkorral összefüggő génexpressziós változásokat. Erős kísérleti bizonyítékok mutatják, hogy a mikroRNS-ek (miRNS-ek) szabályozási zavara szerepet játszik az érrendszeri öregedésben. Jelen tanulmány célja annak a hipotézisnek a tesztelése volt, miszerint az életkorral összefüggő NAD+-kiürülés ok-okozati összefüggésben áll a vaszkuláris miRNS-expresszió diszregulációjával. Következményes hipotézis, hogy az NMN-nel kezelt idős egerekben a funkcionális érfiatalítás a fiatalkori vaszkuláris miRNS expressziós profil helyreállításával is összefügg. E hipotézisek tesztelésére idős (24 hónapos) egereket kezeltünk NMN-nel 2 hétig, és az aortában lévő miRNS aláírásokat összehasonlították a kezeletlen fiatal és idős kontroll egerek aortáival. Megállapítottuk, hogy az NMN-kezelés érrendszeri működésre gyakorolt védő hatásai összefüggésbe hozhatók az öregedésgátló változásokkal a miRNS expressziós profiljában az idős egéraortában. Az NMN-indukált differenciálisan expresszált miRNS-ek előrejelzett szabályozó hatásai az elöregedett erekben, többek között antiatherogén hatások és epigenetikai fiatalítás. A jövőbeli tanulmányok feltárják a miRNS génexpressziós szabályozó hálózatok mechanisztikus szerepét a NAD+ booster kezelések öregedésgátló hatásaiban, és meghatározzák az NMN és a sirtuin aktivátorok által szabályozott miRNS-ek és a miRNS-ek közötti kapcsolatokat, amelyekről ismert, hogy az öregedés és a fő öregedés konzervált útvonalaiban hatnak. kapcsolódó érrendszeri betegségek.

A NAD+ bioszintézis modulációja aktiválja a SIRT1-et, és ellenáll a ciszplatin által kiváltott ototoxicitásnak

A ciszplatin, a legszélesebb körben használt platinaalapú rákellenes gyógyszer, gyakran progresszív és visszafordíthatatlan szenzorineurális halláskárosodást okoz rákos betegeknél. A ciszplatinnal összefüggő ototoxicitás pontos mechanizmusa azonban még mindig nem tisztázott. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+), a sirtuin család és a PARP-ok társszubsztrátja, hatékony terápiás molekuláris célpontként jelent meg különböző betegségekben. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a NAD+ szint megváltozott a ciszplatinnal kezelt egerek cochleáris explantátumában. Az α-amino-β-karboximukonát-ε-szemialdehid-dekarboxiláz (ACMSD) specifikus inhibitorának (TES-1025) kiegészítése, amely a NAD+de novo szintézisút sebességkorlátozó enzime, elősegítette a SIRT1 aktivitást, növelte az mtDNS-tartalmat és az AMPK-t. expresszióját, így jelentősen csökkenti a hajsejtek elvesztését és deformációját. A védelmet az EX527, egy specifikus SIRT1-inhibitor blokkolta. Eközben az NMN, a NAD+ mentési szintézis út prekurzora alkalmazása jótékony hatást mutatott a szőrsejtekre ciszplatin beadása mellett, hatékonyan szuppresszálva a PARP1-et. In vivo kísérletek megerősítették a NAD+ modulátorok szőrsejtvédelmét ciszplatinnal kezelt egerekben és zebrahalban. Összefoglalva, kimutattuk, hogy a NAD+ bioszintézis modulálása a de novo szintézis útvonalon és a mentési szintézis útvonalon keresztül egyaránt megakadályozhatja a ciszplatin ototoxicitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a sejtes NAD+ szintek közvetlen modulálása ígéretes terápiás megközelítés lehet a hallás ciszplatin által kiváltott ototoxicitással szembeni védelmében.

A genom fenntartása: A NAD+ sokoldalú szerepe a DNS integritásának megőrzésében

A NAD+ egy sokoldalú biomolekula, amely fő szabályozóként és szubsztrátként működik különféle sejtfolyamatokban, beleértve a redox szabályozást, az anyagcserét és a különböző jelátviteli útvonalakat. Ebben a cikkben tömören és kritikusan áttekintjük a NAD+ szerepét a genom fenntartását elősegítő mechanizmusokban. Számos NAD+-függő reakció vesz részt a genom stabilitásának megőrzésében, a sejt DNS-károsodási válaszában és más, a nukleinsav-metabolizmust szabályozó folyamatokban, például a génexpresszióban és a sejtproliferációs útvonalakban. Megjegyzendő, hogy a NAD+ szubsztrátként szolgál az ADP-ribozil-transzferázokhoz, sirtuinokhoz és potenciálisan eukarióta DNS-ligázokhoz is, amelyek mindegyike szabályozza a DNS integritását, a sérülések helyreállítását és a génexpressziót. Végül kritikusan elemezzük a területen a közelmúltban bekövetkezett fejleményeket, valamint megvitatjuk a NAD+ szint emelését célzó terápiás intézkedésekkel kapcsolatos kihívásokat.

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítés elősegíti az öregedésgátló miRNS-expressziós profilt idős egerek aortájában, előrejelezve az epigenetikai folyamatokat fiatalító és anti-atherogén hatások

Az érrendszeri öregedésben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megértése elengedhetetlen az életkorral összefüggő vaszkuláris patológiák kezelésére és megelőzésére szolgáló új beavatkozási stratégiák kidolgozásához. A legújabb tanulmányok kritikus bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az érrendszeri öregedést a NAD+ kimerülése jellemzi. Fontos, hogy idős egerekben a celluláris NAD+ szint helyreállítása a NAD+ booster nikotinamid mononukleotiddal (NMN) végzett kezeléssel jelentős érvédő hatást fejt ki, javítja az endotélium-függő értágulatot, csillapítja az oxidatív stresszt és megmenti az életkorral összefüggő génexpressziós változásokat. Erős kísérleti bizonyítékok mutatják, hogy a mikroRNS-ek (miRNS-ek) szabályozási zavara szerepet játszik az érrendszeri öregedésben. Jelen tanulmány célja annak a hipotézisnek a tesztelése volt, miszerint az életkorral összefüggő NAD+-kiürülés ok-okozati összefüggésben áll a vaszkuláris miRNS-expresszió diszregulációjával. Következményes hipotézis, hogy az NMN-nel kezelt idős egerekben a funkcionális érfiatalítás a fiatalkori vaszkuláris miRNS expressziós profil helyreállításával is összefügg. E hipotézisek tesztelésére idős (24 hónapos) egereket kezeltünk NMN-nel 2 hétig, és az aortában lévő miRNS aláírásokat összehasonlították a kezeletlen fiatal és idős kontroll egerek aortáival. Megállapítottuk, hogy az NMN-kezelés érrendszeri működésre gyakorolt védő hatásai összefüggésbe hozhatók az öregedésgátló változásokkal a miRNS expressziós profiljában az idős egéraortában. Az NMN-indukált differenciálisan expresszált miRNS-ek előrejelzett szabályozó hatásai az elöregedett erekben, többek között antiatherogén hatások és epigenetikai fiatalítás. A jövőbeli tanulmányok feltárják a miRNS génexpressziós szabályozó hálózatok mechanisztikus szerepét a NAD+ booster kezelések öregedésgátló hatásaiban, és meghatározzák az NMN és a sirtuin aktivátorok által szabályozott miRNS-ek és a miRNS-ek közötti kapcsolatokat, amelyekről ismert, hogy az öregedés és a fő öregedés konzervált útvonalaiban hatnak. kapcsolódó érrendszeri betegségek.

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítés megmenti a cerebromicrovascularis endoteliális funkciót és a neurovaszkuláris kapcsolódási válaszokat, valamint javítja a kognitív funkciót idős egerekben

Az agyi véráramlás (CBF) neurovaszkuláris kapcsolódáson (NVC) keresztül történő hozzáigazítása alapvető szerepet játszik az egészséges kognitív funkciók fenntartásában. Az öregedés során a fokozott oxidatív stressz és a cerebromicrovascularis endothel diszfunkció rontja az NVC-t, hozzájárulva a kognitív hanyatláshoz. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a NAD+ elérhetőségének csökkenése az életkor előrehaladtával kritikus szerepet játszik számos korral összefüggő sejtkárosodásban, de szerepe a károsodott NVC-válaszokban továbbra is feltáratlan. Jelen tanulmány célja annak a hipotézisnek a tesztelése volt, hogy a NAD+ koncentráció helyreállítása jótékony hatással lehet az NVC válaszokra az öregedés során. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére 24 hónapos C57BL/6 egereket kezeltünk nikotinamid-mononukleotiddal (NMN), amely egy kulcsfontosságú NAD+ intermedier, 2 hétig. Az NVC-t az ellenoldali whisker-stimuláció által kiváltott CBF-reakciók mérésével (lézer Doppler-áramlásmetria) értékelték. Azt találtuk, hogy az NVC válaszok szignifikánsan károsodtak az idős egerekben. Az NMN-kiegészítés megmentette az NVC válaszokat az endothel NO által közvetített értágulat fokozásával, ami a térbeli munkamemória és a járáskoordináció szignifikáns javulásával járt együtt. Ezek az eredmények párhuzamosak az NMN sirtuinfüggő védőhatásával a reaktív oxigénfajták mitokondriális termelésére és a mitokondriális bioenergetikára idős állatokból származó tenyésztett cerebromicrovascularis endothel sejtekben. Így a NAD+ elérhetőségének csökkenése hozzájárul az életkorral összefüggő cerebromicrovascularis diszfunkcióhoz, ami súlyosbítja a kognitív hanyatlást. Az NMN cerebromicrovascularis protektív hatása rávilágít a NAD+ intermedierek megelőző és terápiás potenciáljára, mint hatékony beavatkozásokra a vaszkuláris kognitív károsodás (VCI) kockázatának kitett betegeknél.

A nikotinamid-mononukleotid többcélú hatása az agy bioenergetikai metabolizmusára

A NAD+ anyagcsere diszfunkciói neurodegeneratív betegségekhez, akut agysérüléshez, cukorbetegséghez és öregedéshez kapcsolódnak. A NAD+ szintek elvesztése a mitokondriumok működésének károsodásához vezet, ami az alapvető anyagcsere-folyamatok kudarcához vezet. A kimerült NAD+-készletek pótlására irányuló stratégiák jelentős javulást jelenthetnek a kóros állapotok terén. A NAD+ szintet két ellentétes enzimreakció tartja fenn, az egyik a NAD+ fogyasztása, míg a másik a NAD+ újraszintézise. A NAD+-bontó enzimek, a poli-ADP-ribóz polimeráz 1 (PARP1) és az ektoenzim CD38 gátlása agyi ischaemiás inzultus után neuroprotekciót biztosíthat. A NAD+-készletek megőrzése NAD+-prekurzorok, például nikotinamid (Nam) vagy nikotinamid-mononukleotid (NMN) beadásával szintén neurovédelmet kínál. Az NMN-kezelés azonban ígéretes jelöltnek bizonyul terápiás megközelítésként a PARP1 és CD38 inhibitorként, sirtuin aktivátorként, mitokondriális hasadást gátlóként és NAD+-kiegészítőként működő többcélú hatása miatt. Sok neurodegeneratív betegség vagy akut agysérülés több sejthalálozási útvonalat aktivál, amelyek olyan kezelési stratégiát igényelnek, amely ezeket a mechanizmusokat célozza meg. Mivel az NMN bebizonyította, hogy képes kifejteni hatását számos, az agy patofiziológiájában szerepet játszó celluláris metabolikus útvonalon, ez az egyik legígéretesebb jelölt a sikeres neuroprotekcióhoz.

A nikotinamid-mononukleotid javítja a depresszióhoz hasonló viselkedést, és a depressziós egerek mitokondriális bioenergetikájának megzavarását csökkenti

Háttér: A nikotinamid-mononukleotidról (NMN) kimutatták, hogy serkenti az oxidatív foszforilációt a mitokondriumokban, és javítja a különböző patológiákat a betegek és az egérbetegség modelljeinél. Azonban továbbra sem világos, hogy az NMN közvetíti-e a mitokondriális energiatermelést, és hatásmechanizmusa depressziós állatokban. Mód: Az egerek szubkután kortikoszteront (CORT; 20 mg/kg) kaptak minden nap 6 héten keresztül, míg egy másik csoport további adag NMN-t (300 mg/kg) kapott szájszondán keresztül az elmúlt 2 hétben. Ezt követően transzkriptomanalíziseket, metabolómaelemzéseket és átmeneti génleütést végeztek az elsődleges egérsejtekben. Eredmények: Az NMN beadása enyhítette a depresszióhoz hasonló viselkedést és a májtömeg/testtömeg arányt a CORT által kiváltott depresszió egérmodelljében. A transzkriptom és metabolóma analízisek kimutatták, hogy depressziós egerekben az NMN csökkentette a zsírsavszintézisben, a β-oxidáció és a glikolízis stimulálásában részt vevő gének mRNS expresszióját, valamint növelte a trikarbonsavciklushoz szükséges acetil-koenzim A termelését. Fontos, hogy az NMN-kiegészítés növelte a NAD+ szintet a sirtuin (SIRT)3 aktivitás fokozása érdekében, ezáltal javítva a mitokondriális energiametabolizmust a CORT-kezelt egerek hippokampuszában és májában. A Sirt3 knockdown az elsődleges egér asztrocitákban megfordította az NMN hatását az energiatermelés gátlásával, bár nem befolyásolta a NAD+ szintézist KORLÁTOZÁSOK: A csoportok mintái kicsiek voltak, és csak egyféle primer egérsejtet használtak KÖVETKEZTETÉS: Ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak a jótékony szerepre. Az NMN növekedését az energiatermelésben, és azt sugallják, hogy az NMN szintjét növelő terápiás stratégiák hatékony kezelést jelenthetnek a depresszióban.

A nikotinamid-mononukleotid javítja az alveoláris hámsejtek öregedését

Alveoláris Az epiteliális sejtek (ACE) az öregedéssel fokozatosan öregszenek, ami a légúti védekezés és a funkciócsökkenés egyik fő oka. Az ACE öregedés mechanizmusainak vizsgálata fontos az emberi légzőrendszer működésének megértéséhez. A NAD+ a jelentések szerint csökkenti az öregedési folyamat során. A NAD+ intermedierek kiegészítése aktiválhatja a sirtuin-deacilázokat (SIRT1-SIRT7), amelyek szabályozzák a testmozgás és az étrend-korlátozás előnyeit, csökkentik az intracelluláris oxidatív stressz szintjét és javítják a mitokondriális funkciót, ezáltal visszafordítják a sejtek öregedését. Kimutattuk, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN) hatékonyan képes enyhíteni az életkorral összefüggő fiziológiai hanyatlást a 8-10 hónapos C57BL/6 egerek tüdejében és a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózist 6-8 hetes fiatal egerekben. Emellett az elsődleges ACE-k NMN-nel történő kezelése jelentősen javíthatja a sejt öregedési fenotípusát in vitro. Ezek az eredmények a légzőrendszer működésének javítására, valamint az idősek légúti megbetegedések előfordulásának és halálozásának csökkentésére nagy jelentőséggel bírnak.

NMN toborozza a GSH-t, hogy fokozza a GPX4 által közvetített ferroptózis elleni védekezést UV-sugárzás által kiváltott bőrsérülések esetén

Az oxidatív stressz és a lipid-peroxidáció az ultraibolya (UV) besugárzás által kiváltott bőrsérülések fő okai. A ferroptózis a szabályozott nekrózis egyik formája, amelyet a foszfolipidek vasfüggő peroxidációja okoz, és hozzájárul a szövetek különféle sérüléseihez. Továbbra sem világos azonban, hogy a lipid-peroxidok felhalmozódása az UV-sugárzás által kiváltott bőrsérülésben vezethet-e ferroptózishoz. A lipid-peroxidok és a vas felhalmozódásának vizsgálatára UV besugárzás által kiváltott bőrsérüléses egérmodellt hoztunk létre. A 4-HNE lipid-peroxidok, a COX2 oxidatív enzim, az oxidatív DNS-károsodást okozó biomarker 8-OHdG és a vas szintje emelkedett UV-sugárzás által kiváltott bőrben. A vas- és lipidperoxidáció felhalmozódását UVB-sugárzással besugárzott epidermális keratinocitákban is megfigyelték, tényleges ferroptotikus sejthalál nélkül. Ferroptózist váltott ki UV-sugárzással besugárzott keratinocitákban, amelyeket vas-ammónium-citráttal (FAC) stimuláltak, hogy utánozzák a vas túlterhelését. Bár a GPX4 megvédte az UVB-sérült keratinocitákat a ferroptotikus sejthaláltól, ami a vasanyagcsere szabályozási zavara és az ezt követő lipid ROS növekedése miatt következett be, az állandó UVB-kezelést viselő keratinociták jelentősen érzékenyebbé váltak a ferroptózisra. A nikotinamid-mononukleotid (NMN), amely egy közvetlen és hatékony NAD+ prekurzor-kiegészítő, megmentette a kiegyensúlyozatlan NAD+/NADH arányt, beindította a GSH termelődését és elősegítette a lipidperoxidációval szembeni rezisztenciát GPX4-függő módon. Összességében adataink arra utalnak, hogy az NMN a GSH-t toborozza, hogy fokozza a GPX4 által közvetített ferroptózis elleni védelmet UV-sugárzás által kiváltott bőrsérülések esetén, és gátolja az oxidatív bőrkárosodást. Az NMN vagy a ferroptózis inhibitorok ígéretes terápiás megközelítésekké válhatnak az oxidatív stressz által kiváltott bőrbetegségek vagy -rendellenességek kezelésében.

Nikotinamid-mononukleotid: Egy feltörekvő táplálkozási gyógyszer a szív öregedése ellen?

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) nélkülözhetetlen a sejtfiziológiai folyamatokhoz, közvetlenül vagy közvetve befolyásolja az anyagcserét és a génexpressziót. A szív NAD+ szintjének csökkenését az öregedés kíséri, ami kóros szívműködési átalakulást és diszfunkciót okoz. A niacinamid-mononukleotid (NMN) előfutáraként jelent meg az életkorral összefüggő szívpatofiziológiai változások enyhítésére a szív NAD+ homeosztázisának javításával. Az NMN bevételének hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó preklinikai vizsgálatok biztató eredményeket mutattak, amelyek szívvédő hatást mutattak ki jelentős mellékhatások nélkül. Az NMN hatékonyságát javító stratégiák is fejlődnek. Jelen áttekintés célja az volt, hogy összefoglalja az NMN-ben, mint a szívöregedés elleni táplálékban rejlő lehetőségeket, és rávilágítson az NMN-kiegészítés és a szívvédelem közötti kapcsolatra.

A nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés növeli az amatőr futók aerob kapacitását: randomizált, kettős vak vizsgálat

Háttér: A közelmúltban rágcsálókon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyakorlati edzés és a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) prekurzorokkal történő kiegészítése szinergikus hatásokkal jár. Jelenleg azonban nincsenek humán klinikai vizsgálatok, amelyek ezt elemzik. Célkitűzés: Ez a tanulmány a gyakorlati edzés és a nikotinamid-mononukleotiddal (NMN), a NAD+ közvetlen előfutárával történő kiegészítés kombinációjának hatását vizsgálja egészséges amatőr futók kardiovaszkuláris alkalmasságára. Mód: Hat hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, négykaros klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a Guangzhou Pearl River futócsapat 48 fiatal és középkorú, szabadidős képzésben részesített futója vett részt. A résztvevőket véletlenszerűen négy csoportba osztották: az alacsony dózisú csoportba (300 mg/nap NMN), a közepes dózisú csoportba (600 mg/nap NMN), a nagy dózisú csoportba (1200 mg/nap NMN) és a kontrollcsoportba (placebo). ). Mindegyik csoport tíz férfi és két női résztvevőből állt. Minden edzés 40-60 perces volt, a futók hetente 5-6 alkalommal edzettek. A kiinduláskor és a beavatkozás után, a 6. héten kardiopulmonális terhelési tesztet végeztünk a futók aerob kapacitásának felmérésére. Eredmények: A kiindulási értékhez viszonyított változás kovariancia elemzése a 6 hetes kezelés során azt mutatta, hogy az oxigénfelvétel (VO2), a maximális oxigénfelvétel százalékos aránya (VO2max), a teljesítmény az első lélegeztetési küszöbnél és a teljesítmény a második lélegeztetési küszöbnél nagyobb mértékben nőtt közepes és nagy dózisú csoportok a kontrollcsoporthoz képest. A 6 hetes kezelést követően azonban nem volt különbség a VO2max, az O2-impulzus, a munkafrekvenciával kapcsolatos VO2 értékben és a csúcsteljesítményben a kiindulási értékhez képest ezen csoportok egyikében sem. Következtetés: Az NMN növeli az emberek aerob kapacitását az edzés során, és a javulás valószínűleg a vázizomzat fokozott O2-felhasználásának eredménye. Próba regisztrációs száma: ChiCTR2000035138 .

A nikotinamid-foszforiboziltranszferáz, mint az öregedési/öregedési folyamat kulcsmolekulája

Az öregedés olyan jelenség, amelyet az idő múlásával bekövetkező összetett molekuláris és biokémiai változások hangsúlyoznak. Az egyik olyan metabolit, amely egyre nagyobb kutatási érdeklődésre tesz szert, a nikotinamid-adenin-dinukleotid, a NAD+, amelynek sejtszintje a kor előrehaladtával csökken a modellállatok és az emberek különböző szöveteiben. A NAD+ prekurzorok, a nikotinamid-mononukleotid (NMN) és a nikotinamid-ribozid (NR) beadása a NAD+ termelés kiegészítésére a NAD+ mentési útvonalon keresztül bizonyítottan lelassítja az öregedési folyamatokat egerekben. Ezért a NAD+ egy kritikus metabolit, amelyről ma már tudjuk, hogy enyhíti az életkorral összefüggő szöveti funkcióromlást és megelőzi az idősödő állatok korral összefüggő betegségeket. Humán klinikai vizsgálatok során a NAD+ prekurzorok időseknek történő beadását használják az életkorral összefüggő szisztémás fiziológiai hanyatlás kezelésére. Az emlősökben a NAD+ bioszintézis útvonalai közül a NAD+ mentési útvonal a domináns útvonal a legtöbb szövetben, és a NAMPT ennek az útvonalnak a sebességkorlátozó enzime. A NAMPT-nak azonban csak néhány olyan aktivátorát fejlesztették ki, amelyek állítólag növelik a NAD+-t. Ebben az áttekintésben a NAD+ fontosságára és a NAMPT aktivátorának lehetséges alkalmazására összpontosítunk az egymást követő öregedés elősegítésére.

A nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés megfordítja az anyai idős petesejtek minőségének romlását

Az előrehaladott anyai életkor nagymértékben összefügg a petesejtek minőségének csökkenésével, de még mindig nem határozták meg teljesen a javítására szolgáló hatékony módszereket. Itt beszámolunk arról, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN) in vivo kiegészítése hatékonyan javítja a természetesen idős egerekből származó petesejtek minőségét a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) szintjének helyreállításával. Az NMN-kiegészítés nemcsak növeli az elöregedett petesejtek ovulációját, hanem fokozza azok meiotikus kompetenciáját és megtermékenyítési képességét is azáltal, hogy fenntartja a normál orsó/kromoszóma szerkezetet és a kérgi szemcsekomponens, az ovasztacin dinamikáját. Ezenkívül az egysejtes transzkriptom elemzés azt mutatja, hogy az NMN öreg petesejtekre gyakorolt jótékony hatását a mitokondriális funkció helyreállítása közvetíti, megszüntetve a felhalmozódott ROS-t, hogy elnyomja az apoptózist. Adataink összességében azt mutatják, hogy az NMN-kiegészítés egy megvalósítható megközelítés a petesejtek megvédésére az előrehaladott anyai életkorral összefüggő romlástól, hozzájárulva az idős nők szaporodási kimenetelének és az asszisztált reprodukciós technológia javításához.

A nikotinamid-mononukleotid (NMN) kiegészítés elősegíti a neurovaszkuláris megfiatalodást idős egerekben: a SIRT1 aktiválásának transzkripciós lábnyoma, mitokondriális védelem, gyulladáscsökkentő és anti-apoptotikus hatások

A neurovaszkuláris egység öregedés által kiváltott szerkezeti és funkcionális változásai a neurovaszkuláris kapcsolódási válaszok károsodásához, az agyi véráramlás szabályozási zavarához és fokozott ideggyulladáshoz vezetnek. , amelyek mindegyike jelentős mértékben hozzájárul az életkorral összefüggő vaszkuláris kognitív károsodás (VCI) patogeneziséhez. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a NAD+ elérhetőségének csökkenése az életkorral kritikus szerepet játszik az életkorral összefüggő neurovaszkuláris és cerebromicrovascularis diszfunkcióban. Legutóbbi tanulmányaink azt mutatják, hogy a sejtes NAD+ szint helyreállítása idős egerekben megmenti a neurovaszkuláris funkciót, növeli az agyi véráramlást, és javítja a kognitív feladatok teljesítését. A celluláris NAD+ szint helyreállításának a neurovaszkuláris génexpressziós profilokra gyakorolt hatásának meghatározására 24 hónapos C57BL/6 egereket kezeltünk nikotinamid-mononukleotiddal (NMN), amely egy kulcsfontosságú NAD+ intermedier, 2 hétig. A neurovaszkuláris egység sejtjeivel dúsított preparátumok transzkriptomanalízisét RNA-seq. Az NMN-nel kezelt idős egerek neurovaszkuláris génexpressziós aláírásait összehasonlították a kezeletlen fiatal és idős kontrollegerekével. 590 gént azonosítottunk, amelyek eltérően expresszálódnak az idős neurovaszkuláris egységben, amelyek közül 204-et NMN-kezeléssel a fiatalos expressziós szint felé állítottunk vissza. Az NMN-kezelés transzkripciós lábnyoma azt jelzi, hogy a megnövekedett NAD+ szintek elősegítik a SIRT1 aktivációját a neurovaszkuláris egységben, amint azt a differenciálisan expresszált gének upstream regulátorainak elemzése, valamint az ismert SIRT1-függő gének expressziójának elemzése bizonyítja. Az útvonalelemzés azt jósolja, hogy az NMN neurovaszkuláris védőhatásait a mitokondriális megfiatalításban, gyulladásgátló és anti-apoptotikus útvonalakban részt vevő gének indukciója közvetíti. Összefoglalva, az NMN-kezelésnek a közelmúltban kimutatott védő hatásai a neurovaszkuláris funkcióra a neurovaszkuláris transzkriptomban bekövetkező sokrétű, sirtuin által közvetített öregedésgátló változásoknak tulajdoníthatók. Jelenlegi eredményeink a mitokondriális célzott beavatkozásokat alkalmazó legújabb tanulmányok eredményeivel együtt arra utalnak, hogy a mitokondriális megfiatalítás kritikus mechanizmus a neurovaszkuláris egészség helyreállításában és az agyi véráramlás javításában az öregedés során.

A nikotinamid-mononukleotid-kiegészítés visszafordítja az érrendszeri diszfunkciót és az oxidatív stresszt az öregedéssel egereknél

Teszteltük azt a hipotézist, hogy a nikotinamid-mononukleotid (NMN), egy kulcsfontosságú NAD(+) intermedier kiegészítése növeli az artériás SIRT1 aktivitást, és visszafordítja az életkorral összefüggő artériás diszfunkciót és az oxidatív stresszt. A régi kontroll egerek (OC) károsodott nyaki verőér endothelium-dependens dilatációval (EDD) (60 ± 5% vs. 84 ± 2%), ami az endoteliális funkció mértéke, és nitrogén-monoxid (NO) által közvetített EDD (37 ± 4%). vs. 66 ± 6%), összehasonlítva a fiatal egerekkel (YC). Ezt az életkorral összefüggő EDD károsodást OC-ban a szuperoxid (O2-) scavenger TEMPOL (82 ± 7%) helyreállította. Az OC megnövekedett az aorta pulzushullám sebessége (aPWV, 464 ± 31 cm s(-1) vs. 337 ± 3 cm s(-1) ) és rugalmassági modulusa (EM, 6407 ± 876 kPa vs. 3119 ± 471 kPa), a nagy rugalmas artériák merevségének mértéke, összehasonlítva az YC-vel. Az OC nagyobb aorta O2-termelést (2,0 ± 0,1 vs. 1,0 ± 0,1 AU), nitrotirozin bőséget (az oxidatív stressz markere) és kollagén-I-t, valamint csökkent elasztin és vaszkuláris SIRT1 aktivitást, a p65 acetilációs állapotával mérve. az NFκB alegysége, összehasonlítva az YC-vel. Az NMN-kiegészítés idős egerekben helyreállította az EDD-t (86 ± 2%) és az NO-közvetített EDD-t (61 ± 5%), csökkentette az aPWV-t (359 ± 14 cm s(-1)) és az EM-t (3694 ± 315 kPa), a normalizált O2-t - termelés (0,9 ± 0,1 AU), csökkent nitrotirozin, fordított kollagén-I, megnövekedett elasztin és helyreállt a vaszkuláris SIRT1 aktivitás. Az izolált aortákban végzett akut NMN inkubáció háromszorosára növelte a NAD(+) és a mangán-szuperoxid-diszmutáz (MnSOD) szintjét 50%-kal. Az NMN-kiegészítés új terápiát jelenthet a SIRT1 aktivitás helyreállítására és az életkorral összefüggő artériás diszfunkció visszafordítására az oxidatív stressz csökkentésével.

A Sirtuin 2 nukleáris bejutásának helyreállítása oligodendrocita progenitor sejtekben elősegíti a remielinizációt az öregedés során

A központi idegrendszer remielinizációs potenciáljának korfüggő csökkenése az öregedés során az oligodendrocita progenitor sejtek (OPC) differenciálódási képességének csökkenésével jár. Nem tisztázottak azok a molekuláris szereplők, amelyek fokozhatják az OPC differenciálódását vagy megfiatalíthatják az OPC-ket. Itt megmutatjuk, hogy az egér OPC-kben a SIRT2 nukleáris bejutása károsodott, és a NAD+ szintje csökken az öregedés során. Amikor kiegészítjük a β-nikotinamid mononukleotidot (β-NMN), egy NAD+ prekurzort, a SIRT2 nukleáris bejutását az OPC-kbe, az OPC differenciálódását és a remielinizációt megmentették idős állatokban. Megmutattuk, hogy a mielinizációra gyakorolt hatások a NAD+-SIRT2-H3K18Ac-ID4 tengelyen keresztül közvetítettek, és a SIRT2 szükséges az OPC-k megfiatalításához. Eredményeink azt mutatják, hogy a SIRT2 és NAD+ szintek megmentik az idős OPC differenciálódási potenciált a fiatal korhoz hasonló szintre, potenciális célpontokat biztosítva az öregedés során a remyelinizáció fokozására.

A plazma NAD+ metabolomja szabályozatlan a „normális” öregedés során

A nikotinamidadenin-dinukleotid (NAD+) egy esszenciális piridin nukleotid, amely elektronhordozóként szolgál a sejtanyagcserében, és döntő szerepet játszik a kiegyensúlyozott redox homeosztázis fenntartásában. A NAD+:NADH és NADP+:NADPH arányok számszerűsítése kulcsfontosságú a sejtfolyamatok széles skálájában, beleértve a CD38 glikohidrolázok általi intracelluláris másodlagos hírvivő jelátvitelt, a poli(adenozin-difoszfát ribóz) polimeráz (PARP) általi DNS-javítást, a génexpresszió NAD általi epigenetikai szabályozását. -függő hiszton-dezacetiláz enzimek, úgynevezett sirtuinok, és az oxidatív pentóz-foszfát útvonal szabályozása. Tandem tömegspektrometriához kapcsolt folyadékkromatográfiával számszerűsítettük a NAD+ metabolom változásait beleegyező egészséges emberektől gyűjtött plazmamintákban széles életkorban (20-87 év). Adataink azt mutatják, hogy a NAD+, NADP+ és más fontos metabolitok, például a nikotinsav-adenin-dinukleotid (NAAD) plazmaszintje jelentősen csökken az életkorral. Azonban a NAD+ és NADP+-NADH, valamint a NADPH- és nikotinamid (NAM), az N-metil-nikotinamid (MeNAM), valamint az adenozin-difoszforiboziláció termékeinek, köztük az adenozin-difoszfát-ribóznak (ADPR) az életkorral összefüggő növekedést észleltek. is beszámolt. Míg a nikotinsav (NA), a nikotinamid-mononukleotid (NMN) és a nikotinsav-mononukleotid (NAMN) plazmaszintje nem mutatott statisztikailag szignifikáns változást a korcsoportok között. Összességében adataink kumulatívan azt sugallják, hogy az életkorral összefüggő károsodások az extracelluláris plazma NAD+ metabolomjának megfelelő változásaihoz kapcsolódnak. Jövőbeli kutatásunk célja a NAD+ metabolitok moduláló szerepének tisztázása az életkorral összefüggő betegségek kezelésében és megelőzésében.

Töltsön fel nyers DNS-adatokat, hogy még ma elkezdhesse ingyenes nyers DNS-elemzését!